Ribofaji: Birer besin! kaynağı olarak ribozomlar…

Cover image expansion[Science’ta bu hafta…]

Ribozomlar tartışmasız en önemli biyokimyasal makinelerdir. Ancak ribozomların protein sentezindeki açık seçik özellikleri, onların aynı zamanda birer besin kaynağı olarak kullanılabilecek kaynaklar olabileceği fikrini gölgede bıraktı.

Evrimsel bir perspektiften, hayat iki basit amacı içerir: hayatta kalma ve üreme. Ancak bu amaçların temelinde bir tuhaflık görünüyor.

Üreme büyümeye bağlıdır. Fakat besinlerin az olduğu durumlarda, sadece büyüme değil, aynı zamanda hayatta kalma tehlikesi vardır. Hücrelerde, büyüme büyük ölçüde ribozomlarla gerçekleştirilir. Ribozomlar nükleik asit mesajlarını proteinlere çeviren devasa RNA-protein makineleridir.

Proteinler, hücrelerin ana biyokimyasal bileşenidir. Besin açısından zengin koşullarda, hücreler ribozomlarla doludur. Hızla büyüyen Escherichia coli‘de toplam biyokütlenin üçte birinden fazlasını oluştururlar.

Ama besin seviyeleri azaldığında ribozomlara ne olur?

Mikroplarda kendiliğinden ve insanlarda ve tabi hayvanlarda uyurken hücrelerdeki ribozom sayısı azalır. Bu şartlarda biyosentez azalır ve ribozomlar artık besin rezervuarı olarak hizmet eder.

Bu haftaki Science‘daki üç çalışma, ribozomların seçici olarak sindirildiği ve aç bırakılan hücrelerde hayatta kalmayı teşvik ettiği bir yolu aydınlatacak nitelikte.

Mayadan insanlara tüm ökaryotik hücreler iç kısımlarını (yapılarını) otofaji denen bir süreçle yiyebilirler. Otofaji ile hücrelerde bu yapılar çift zar içinde otofagozom denen yapılar içine hapsedilir. Otofagozomlar daha sonra içeriğini sindirim kompartmanına yani lizozomlara iletir. Lizozomlarda bu makromoleküller monomerik besinlere geri dönüştürülür.

Otofajinin başlangıçta spesifik olmayan bir süreç olduğu düşünülüyordu. Ancak, hücrelerin bu olayla seçme ve sindirmeyi yaptığı ortaya çıktı. Örneğin, hasarlı mitokondriler bu yolla iki protein (PINK1 ve Parkin) içeren bir sistemle belirlenmekte ortadan kaldırılmaktadır.

Mitokondriyal kalite kontrolü, proteinleri fosfatla kimyasal olarak modifiye eden PINK1 enzimlerini ve hedef proteinleri ubikuitin ile işaretleyen PARKIN’i içerir. Sağlıklı mitokondriler dış yüzeyinde çok az PINK1’e sahiptir, ancak hasarlı mitokondri PINK1’i biriktirir ve fosfatın PARKIN’e transfer edilmesini sağlar. Aktive edilmiş PARKIN daha sonra ubikuitin’i mitokondriyal yüzeyi kaplayan çeşitli proteinlere aktarır ve böylece otofaj mekanizmasının aktivasyonuna ve mitokondriyal ölüme yol açar.

Ancak, besinlerin az olduğu zamanlarda mitokondriler oldukça değerlidir. Bu organeller sayesinde gıdalarımızdaki organik molekülerden enerji üretimi verimli şekilde yapılır. Ribozom ise artık gerekli değildir. Bu harcanabilir ribozomlar, ribofaji yoluyla seçici olarak parçalanabilirler.

ribofaji

Hücreler büyümeyi ve hayatta kalmayı nasıl dengeliyor?

Rapamisin bakteriler tarafından yapılan bir antibiyotik olup, memeli hücrlerinde bu ilacın hedefi olan rapamisin kompleksidir (mTORC1).  mTORC1 yukarıdaki büyüme ve hayatta kalma fenomeninin önemli bir düzenleyicisi olarak ortaya çıkmıştır. Koşullar büyüme için uygun olduğunda, mTORC1, hücrelerde, özellikle ribozomlarda tüm ana biyomateryallerin sentezini uyarırken, otofajiyi bastırır. Büyüme koşulları kötü ise (örneğin, açlık halinde)  mTORC1 aktif değildir ve otofaji oluşur.

Büyümenin uygun olup olmadığına karar vermek için, mTORC1 çeşitli çevresel ipuçlarını algılar. Bu ipuçlarından biri amino asit mevcudiyetidir. Hücreler, büyümek için protein sentezine ihtiyaç duyar. Proteinler de amino asitlerden yapıldığından, hücrelerin amino asitlerle dolu olması gerekir. Sitozol (hücrenin sıvı kısmı) içerisindeki amino asitler, mTORC1’in lizozom yüzeyine gelmesini uyarır. Lizozomların yüzeyinde mTORC1’in aktivatörü olan ve RHEB adı verilen küçük bir guanozin trifosfataz (GTPaz) bulunur.

Makromolekülleri sindiren lizozom, neden makromoleküllerin yapımını destekleyen mTORC1’in düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar? Kanıtlar, mTORC1’in tercihen lizozomda üretilen besinleri algıladığını gösteriyor. Belki de mTORC1 sindirilme ürünlerini algılayarak, katabolik süreçlerin yeterli besin üretip üretmediğini tespit ediyor.

Bu, lizozomların hücrenin geri kalanından sadece asitlik ve protein içeriğinde değil, aynı zamanda metabolit içeriği bakımından da farklılık gösterdiğini açıklıyor..

Bir kültür kabında deneysel olarak memeli hücrelerinin açlığını indüklemek kolay olsa da, in vivo (yani organizma içinde) hücreler asla glukozsuz ve amino asitsiz kalmazlar. Vücudumuzda her daim hücreler bu besinler içinde yüzerler! Peki bu bollukta hiç kıtlık olmuyor mu? Yemekler arasında, oruç ve ya açlık halinde, ölüm orucunda makromoleküller parçalanmalıdır. Bu bağlamda, proteinler amino asitlerin birer deposu, glikojen ise bir şeker deposudur.

Ribozomlar spesifik olarak amino asit, şeker ve nükleotid (DNA ve RNA’nın yapı taşları) depolarıdır ve bu nedenle çeşitli metabolik aktiviteleri destekleyebilirler. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, farelerde karaciğer büyüklüğünün ve ribozom içeriğinin günlük döngü ile değiştiğini, hayvanların uyanıkken arttığını ve daha sonra uyku sırasında yavaş yavaş düştüğünü göstermiştir.

Böylece, yemeklerden sonra karaciğer ribozomlarla doldur. Bir süre için, ribozomlar protein yapmak için besinlerle aldığımız amino asitleri kullanırlar. Ancak besin seviyeleri düştükçe ribophaji yoluyla ribozomların kendisi bu defa besinlere geri dönüştürülürler. Bu bulgular insanlarda doğrulanmamıştır, ancak ilgi çekici olasılıklar bizi beklemektedir.

Science dergisinde bu hafta yayımlanan bir çalışma (2), ribozomların seçici olarak sindirildiği ve aç bırakılan hücrelerde hayatta kalmayı teşvik ettiği bir yolu aydınlatacak nitelikte.

Kaynak

  1. M. Nofal et al. Science 358, 710 (2018)
  2. G. A. Wyant et al., Science 360, 751 (2018).

Ribofaji: Birer besin! kaynağı olarak ribozomlar…” için bir yanıt

Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s