“Her şey için bir mevsim var“. Güzel söz…. Yazın kavun, karpuz, kışın narenciye, ilkbaharda çilek tüketiriz. Herşeyin lezzeti mevsiminde en yüksektir.
Ancak yeni araştırmalar bunun vücudumuzda ve hücrelerimiz için de geçerli olduğunu gösteriyor. Genlerimizin yaklaşık yüzde 80’inin aktivitesinin mevsimsel olmasa da (kim bilir belki mevsimsel yönü de vardır), gündüz / gece ritmini izlediği tahmin edilmektedir.
Örneğin, dokuların çoğunda gen ifadesinin sabahın erken saatlerinde ve öğleden sonra doruğa çıktığı, ancak akşam yemeğinden sonra ve yatmadan önce oldukça düştüğü görülmüştür. Bütün bunlar milyonlarca yıldır canlılara monte edilmiş olan ve çevresel etkilerle (gün ışığı, gece, yemek vs) çalışan “moleküler biyolojik saatlerle” olmaktadır.
Hücrelerimizde proteinlerden yapılmış ve bu 12 saat gündüz-12 saat gece ritmini ayarlayan küçük saatlerden bolca bulunur. Bunlara “biyolojik saatler” veya “sirkadiyen saatler” denilmektedir. Bu saatler, farklı organların uygun biyolojik işlevi ve uyum içinde çalışmaları için hayati önemdedir.
Biyolojik saatle ilgili diğer yazılarımı burada, burada ve burada okuyabilirsiniz.
Günümüzde, bu saatler ve gen ifadesi arasındaki ilişkiyi anlama çalışıyoruz. Bu mekanizmanın anlaşılması ile kanser dahil en az 150 yaygın hastalık için tedavilerin daha etkili yapılabileceği düşünülmektedir.
Nobel ödüllü bilim insanımız Aziz Sancar, sirkadiyen saat ve DNA tamiri konusundaki öncü çalışmaları ile bilinmektedir. Cisplatin akciğer kanseri, testis kanseri, baş ve boyun kanserleri, yumurtalık kanseri, lenfomalar, mesane kanseri, serviks kanseri içeren katı maligniteleri tedavi etmek için intravenöz (damar içine verilen) yaygın bir anti-kanser ilaçtır (kemoterapi ajanı).
Katı doku kanserlerinin yaklaşık yüzde 50’sine karşı kullanılan cisplatin, kanser hücrelerinde DNA’nın belirli kısımlarına bağlanarak kanser hücrelerini öldürür. Ancak cisplatin böbrekler, karaciğer ve sinir sistemi için zehirlidir. Günümüzde, daha az toksisiteli cisplatin türevleri geliştirilmeye çalışılıyor.
Sancar’ın laboratuvarında, cisplatin’in neden olduğu DNA hasarının onarımını ölçmek için bir yöntem geliştirilmiş ve ilk kez bir memelinin bütün bir genomu boyunca 24 saatlik sirkadiyen döngüsünün sisplatin tedavisi sonrası DNA onarımı ölçülmüştür. Bu çalışmada yaklaşık 2,000 gendeki farklı bölümlerdeki hasarın günün farklı zamanlarında onarıldığı keşfedildi.
Çeşitli doku ve organlardaki normal hücrelerin DNA tamirini en yüksek düzeyde nasıl ve ne zaman yaptıklarını bilmek, doktorların ilaçları uygulamak için en ideal zamanı seçmelerinde yardımcı olabilir.
Bu bağlamda, Aziz Sancar’ın “nükleotid eksizyon onarım sistemi” konusundaki çalışması ultraviyole (mor ötesi, yani ışığın 400 nm altındaki dalga boyu) radyasyonun DNA’mıza sürekli zarar vermesine rağmen, neden hepimizin deri kanseri olmadığını açıklamaya yardımcı oldu. Bu ve diğer DNA onarım sistemleri ile, hücrelerimiz karsinojenlere (DNA’da değişiklik yapan kimyasal ajanlar) maruz kaldıklarında bile sağlıklı kalabilmektedir.
Ancak, biyolojik saatimizin ve DNA onarımının nasıl etkileştiğini tam olarak henüz bilmiyoruz…
Bu yazının başlığını oluşturan “kronoterapi” çalışmaları, ilaçların hastaya hangi zaman diliminde, hangi dozda verilmesi gerektiğini ve böylece ilacın etkisinin en yüksek, toksisitesinin ise en düşük olacağı şartları anlamaya yöneliktir.
Yani kronoterapi, ilaçların biyolojik saate göre hastaya verilmesidir. Bu ne anlama geliyor? İnsan hücreleri ve vücudu statik değil dinamiktir. Yani, andan ana değişir. Vücudumuzda ve dolayısı ile hücrelerimizde yemekten öncesi ile yemekten sonrası arasındaki kimyasal fark inanılmazdır. Uyurken vücudumuzda, dolaşımda, hücrelerimizde bulunan maddelerin çeşit ve miktarı da uyanık halimizdekinden oldukça farklıdır. Aldığımız ilaçlarla bu doğal vücut maddelerimiz (kimyasallar) etkileşime girer.
Diyelim ki, öğle yemeği ve üzerine bir kahveden sonra vücudumuzda X maddesi 2 kat artıyor ve bu madde hastanın almış olduğu Y ilacını bertaraf ediyor veya etkisini azaltıyor.
Kronoterapi, işte bu X maddesinin vücudumuzda en az olduğu zaman aralığını belirleyip o saate Y ilacının verilmesini araştırma konusu yapıyor. Eğer X maddesinin vücudumuzdaki seviyesi gece 2’de en düşükse, Y maddesi bu saatte verilir. Böylece, ilacın etkisi maksimum olur.
Tekra Aziz sancar’a dönersek… Örneğin, cisplatin gen ifadesini engelleyerek hücre bölünmesini ve büyümesini önler ve böylece kanser hücrelerinin ölümüne yol açar. Hücrelerimizde DNA onarımının zirvesinde olduğu zaman aralığında hastalara sisplatin verilmesinin daha yayarlı olabileceği düşündürmektedir. Böylece, toksik yan etkileri azaltırken kemoterapinin gücünü kullanmak mümkündür.
Ancak daha önce söylediğimiz gibi, sirkadiyen saat ile ilgili DNA onarımının temel mekanizmaları henüz bilinmemektedir.
Kaynak
- Circadian Clock’s Cancer Connections
- Knowable magazine
- Could Reading our Circadian Clocks According to DNA Repair Optimize Chemotherapy?
Kanser: Temel öğeler
Bilim Blogu: Zor Olanı Sormak! 