COVID-19’da Bağışıklık Sorunu

Virüs vücudun kimyasal savunma sistemini zayıflatarak gelişir.

Yüzyılı iki yarıda hatırlayabiliriz: SARS-CoV-2 öncesi ve sonrası. Ölümcül bir küresel pandemi potansiyeli hakkında onlarca yıldır yapılan uyarılara rağmen, dünya çapındaki halk sağlığı sistemleri tamamen geride kaldı.

İlk COVID-19 hastaları 16 Aralık 2019’da Çin’in Wuhan kentinde bir hastaneye kaldırıldı ve birçoğu öldü. Pek çok insan, Çin’in virüsü kendi topraklarında tutmasa bile, deniz, okyanus ve uzak mesafelerin onları koruyacağını sandı.

Bu kayıtsızlık, 2002-2004’te yine Çin’de ortaya çıkan SARS-CoV (şiddetli akut solunum sendromu koronavirüsü için) ve 2012’de Ortadoğuda (Suudi Arabistan) ortaya çıkan MERS-CoV (Orta Doğu solunum sendromu koronavirüsü) kaynaklı önceki koronavirüs salgınlarının birkaç kıtaya ulaştığı gerçeğini görmezden geldi; Günümüzde MERS-CoV henüz ortadan kaldırılmış değildir.

Ancak, bu kayıtsızlık SARS-CoV-2’nin 2020’nin başlarında Amerikan kıyılarına ulaşmasına engel olmadı. Halk sağlığı sisteminin virüse tepkisi kaotikti ve bölgeden bölgeye değişiyordu. Bazı şehirler ve eyaletler evde kalma ve maske takma zorunlulukları uyguladı.

Virüsün enfekte ettiği bazı insanlarda hiçbir belirti olmuyor, diğerleri öksürük veya ateş geliştiriyordu. En ağır olarak, yaşamı tehdit eden bir zatürre ve akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) adı verilen bir durum ortaya çıkıyordu. Araştırmacılar SARS-CoV ve MERS-CoV gibi virüslerin bağışıklık sistemini sekmeye uğrattığnı ve bunun sonucunda ortaya çıkan iltihabın ARDS ve bir dizi tehlikeli semptomlara yol açabileceğini biliyordu.

Klinik testler, ağır hastaların kanında yüksek seviyelerde bağışıklık proteinlerinin (IL-6, TNF-α ve CRP) olduğunu göstermekte idi. Pandeminin seyrinden birkaç ay sonra, kortikosteroidler, prednizon ve deksametazon gibi bağışıklık baskılayıcı ilaçların sınırlı başarısı, ağır hastalarda bağışıklık sisteminin hiperinflamatuvar olduğu şüphelerini doğruladı. Aynı anti-enflamatuar tedaviler, önceki koronavirüs salgınları ile diğer ciddi enfeksiyonlar için yaygın olarak kullanılmıştı.

Artık COVID hastalarının belirli bir bölümünde, dizginlenmemiş bir bağışıklık tepkisinin vücutta hasara neden olup kan pıhtıları, kalp hasarı ve hatta organ yetmezliğine neden olduğunu biliyoruz.

En ağır vakalar yoğun bakım ünitelerinde yatmayı gerektirir. Standart steroid kullanımı, şiddetli COVID tedavisi için yeterli değildir: bu hastalar daha hedefli tedavilere ihtiyaç duyar. Aynı zamanda, hastalığın seyrini tahmin eden biyolojik göstergeler veya biyobelirteçler için doku örneklerini inceleyebilen hızlı testlere de çok ihtiyacımız var.

İMMÜNOLOJİK SİSTEMİN HEDEFİNİ TUTTURAMAMASI

Biyobelirteçler ve ilaç tedavileri geliştirmek, SARS-CoV-2’nin vücuttaki hücrelerle nasıl etkileşime girdiğini ve bağışıklık sisteminin virüsün gelişine nasıl tepki verdiğini derinlemesine anlamayı gerektirir. Bağışıklık sisteminin istilacı patojenlere karşı karmaşık bir olaylar zincirinin koreografisini yaptığını biliyorduk. Ayrıca, bağışıklık tepkisindeki adımlardan herhangi birinin yanlış olması durumunda, vücudun kendi dokularına zarar veren abartılı inflamasyon seviyelerine yol açabileceğini de biliyorduk.

Bağışıklık sistemimiz virüs, bakteri, mantarlar ve diğer patojenlere karşı hızlı, acil bir yanıt ve yavaş ama daha uzun süreli bir savunmaya sahiptir. “Doğuştan gelen” bağışıklık sistemimiz ilk yanıtı verir. Burada, bağışıklık hücrelerinin üzerindeki ve içindeki bazı reseptörler istilacıları algılar ve sitokin adı verilen proteinleri kullanarak ayrıntılı bir sinyal zincirini etkinleştirir.

Sitokinler uyarıcı moleküller olup, yakındaki hücreleri savunma mekanizmaları oluşturmaları, enfekte olmuş bir hücrenin ölümünü başlatmaları veya diğer sitokin türlerini getirmeleri için uyarır.

Doğuştan gelen bağışıklık hücreleri, patojene karşı daha dayanıklı bağışıklık oluşturmak için bazı beyaz kan hücrelerini de çağırır. Bir veya iki hafta içinde, “adaptif” ya da diğer adıyla “kazanılmış bağışıklık” adı verilen sistemin bu üyeleri, sonunda bir istilacıyı etkisiz hale getiren veya öldüren yüksek düzeyde hedefe özgü antikorların ve T hücrelerinin seviyelerini artırarak aktif hale gelir.

Çoğu COVID hastasında, doğuştan gelen bağışıklık sistemi, SARS-CoV-2’yi etkisiz hale getirerek çalışır. Bununla birlikte, vakaların yaklaşık yüzde 5’inde vücudun karşı saldırısı planlandığı gibi ilerlemez. Hassas olarak zamanlanmış bu sinyal dizisinde işler ters gittiğinde, doğuştan gelen bağışıklık hücreleri çok fazla sitokin yaparak tepki verir. COVID-19’daki çeşitli sinyal moleküllerinin aşırı üretimi, diğer tıbbi durumlarda ortaya çıkan ve şiddetli COVID’de bir faktör olduğu düşünülen “sitokin fırtınalarına” benzer. En son araştırmalar, çoğu durumda iltihabın, hastalar için hala bir tehdit oluşturmasına rağmen, bunun bir sitokin fırtınasından farklı olduğunu göstermektedir. Sitokin fırtınası, ARDS’e neden olabilir ve akciğer veya diğer dokularda kalıcı hasara neden olabilir. Ayrıca pıhtılaşmaya neden olan bir protein olan “fibrin” oluşumuna da yol açabilir. Ayrıca, kan damarlarından sıvı sızmasına neden olup, solunum yetmezliğini tetikleyebilir.

Virüsler, kendilerini yeniden yaratmak için insan hücresinin mekanizmasını kullanır. Doğuştan gelen bir bağışıklık sistemi stratejisi, virüslerin çoğalma yeteneğini zayıflatır. Ancak SARS-CoV-2’ye karşı bir problem görünüyor.

Son aylarda araştırmacılar, bir hücrede viral replikasyonun çeşitli adımlarını bloke edebilen ilk savunma hattı olan ve “interferon” olarak bilinen bir sitokin sınıfına dikkat ettiler. Bağışıklık sistemi tarafından hızlı tip I interferon (IFN-I) üretimi, bir virüsün kontrol altına alınmasını ve hastalığın ilerlemesini kontrol edebilir. Ancak bazı araştırmalar, yaşlılarda veya büyük miktarlarda virüse maruz kalan hastalarda interferon tepkisinde gecikme olduğunu ve bunun virüsün çoğalmaya devam etmesine izin verebileceğini öne sürüyor. Dahası, interferonlar nihayet olay yerine vardıklarında, aşırı tepki göstererek, çeşitli sitokinlerin yüksek seviyelerinin üretimini teşvik ederek iltihaplanma ve ciddi hastalığa yol açabilir. İnterferon yanıtının ölçülmesi, bir COVID-19 vakasının yaşamı tehdit eden bir hastalığa ilerleyip ilerlemeyeceği konusunda hayati bilgiler sağlayabilir ve enfeksiyonun nasıl tedavi edileceğine dair ipuçları sağlayabilir.

Bununla birlikte, bağışıklık tepkisinin çarpık çalışmasının birçok yolu var. Örneğin virüs, bir kişinin interferon yapma yeteneğini engelleyebilir. Alternatif olarak, belirli bir hasta, genetik faktörler nedeniyle daha az IFN-I üretebilir. Bir kişinin bağışıklık tepkisi o kadar düzensiz olabilir ki, vücudu IFN-I’e karşı antikor bile üretir üretir. Bu otoantikorların tespiti, bir hastanın durumunun kötüleşip kötüleşmeyeceğini tahmin etmek için yararlı bir biyobelirteç görevi görebilir. Bazı hastalar laboratuvar yapımı interferon infüzyonundan da yararlanabilir ve bu tür tedavilerin klinik denemeleri çoktan başlamış, ancak sonuçlar hala belirsizdir.

ENFLAMATUAR BOZUKLUK

Sitokin fırtınaları, önceki koronavirüslerin (SARS-CoV ve MERS-CoV) ciddi vakalarında manşetlere taşındı, bu nedenle SARS-CoV-2 ortaya çıktığında, bilim adamlarının benzer bir mekanizmanın iş başında olduğundan şüphelenmesi doğaldı.

Pandeminin erken dönemlerinde, doktorlar hastalarda yüksek sitokin seviyeleri tespit ettiler, ancak bu proteinlerin miktarı ve uyandırdıkları iltihaplanma durumu, klasik bir sitokin fırtınasından farklıydı.

Bu hastaların kimisinde, zararlı olan çeşitli sonuçlara yol açabilecek yüksek seviyelerde sitokin proteinleri vardı; IL-6, TNF-α, IL-1β ve IL-12 gibi bazı sitokinler, enflamasyonu ve doku hasarını güçlendirir. Anormal derecede yüksek IL-6 ve TNF-a seviyeleri, hastalık şiddeti ve ölümün önemli göstergeleri olabilirdi. Klasik olarak antiviral bağışıklık aktivitesi ile ilişkili olmayan sitokinler olan yüksek seviyelerde IL-5 ve IL-17 gözlemlendi. Parazit ve mantar enfeksiyonları için daha uygun olan böyle bir yanıtın virüse cevaptaki rolünü henüz bilmiyoruz.

Bazı COVID hastalarında, bağışıklık hücrelerini ihtiyaç duydukları yere yönlendiren bir sitokin alt sınıfı olan yüksek kemokin seviyeleri bulunmaktadır. Enfeksiyon bölgelerinde üretilen CCL2, CCL7, CXCL9 ve IL-8 kemokinlerinin yüksek konsantrasyonları, bir toplanma zili görevi görür. Sadece sitokinler ve diğer bağışıklık habercileri yerel hasara neden olmakla kalmıyor, aynı zamanda kemokinler de tüm vücuttaki hücreleri mücadeleye katılmaya çağırıyordu.

İmmünoloji alanında, kandaki hücre alt kümelerini floresan antikorlarla etiketlememize izin veren bir teknik olan akış sitometrisi yaygın olarak kullanılıyor. Sağlıklı donörlere kıyasla, hastalarda bağışıklık hücrelerinin popülasyonlarında büyük bir değişiklik tespit edilmiştir. Doğuştan gelen iki bağışıklık hücresi türü olan monositler ve nötrofiller özellikle boldur.

Bir örnek vermek gerekirse: Sağlıklı donörlerde monositler, yaygın olarak incelenen beyaz kan hücrelerinin bir kategorisi olan periferik kan mononükleer hücrelerinin yüzde 10 ila 20’sini oluşturur. Ancak COVID hastalarında, monosit oranının normal aralığı üç kat veya daha fazla aştığını sıklıkla görüldü.

Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin ayrılmaz bir bileşeni olarak, monositler normalde kanı devriye gezer ve patojenleri ortadan kaldırmak veya ayırmak için olay yerine ilk onlar ulaşırlar. Mikrobiyal bir tehdit algıladıklarında, hücreler spesifik beyaz kan hücresi tipleri olan makrofaj ve dendritik hücrelere farklılaşarak yanıt verebilirler. Makrofajlar patojenleri ve hücresel artıkları ortadan kaldırır. Dendritik hücreler bir patojeni belirler, işaretler ve diğer bağışıklık hücrelerine sunar.

Bağışıklık sisteminin aşırı tepki vermemesini sağlamak için monosit seviyeleri genellikle sıkı bir şekilde düzenlenir, ancak bu kontrol şiddetli COVID vakalarında kaybediliyor gibi görünüyor. En agir hastalık durumlarında, monosit ve makrofajlar akciğerlere sızmış durumda bulunuyor.

Eğer sitokinler şiddetli COVID’nin başlıca etkenleriyse, onları azaltmak mantıklı olacaktır. Bunu yapan ilaçlar bulunmaktadır: örneğin tocilizumab, IL-6 adı verilen yaygın bir sitokinin baglandigi reseptörü bloke eden bir terapötiktir. Ne yazık ki, tocilizumab ile yapılan klinik çalışmalar, hastalık sonuçlarını iyileştirmeye dair çok az kanıt göstermiştir. Bu nedenle, COVID-19’daki zararlı hiperinflamatuar yanıtlar için sitokin fırtınalarının ötesine bakmak gerekir.

COVID-19 immün patolojisine ek bir katkıyı, “bradikinin” adı verilen bir peptit veya küçük bir protein yapabilir. “Bradikinin fırtınaları” aslında inflamatuar sitokinler tarafından şiddetlendirilebilir. Aşırı miktarda bradikinin, kan damarlarının büyük ölçüde genişlemesine ve COVID hastalarında görülen kardiyak aritmiler ve ani kalp durması gibi şaşırtıcı semptomların çoğuna yol açabilir. Araştırmacılar ayrıca ağır hastalarda hyaluronik asit üretiminde büyük artışlar bulmaya başladı. Bu molekülün birikmesi kayda değer miktarda su tutulmasına sebep olabilir. Aşırı derecede suya doymuş akciğerlerin ölüm sonrası analizleri, kan damarlarından sıvı sızıntısı ile birlikte bu koşulların kombinasyonunun bazı hastalar için ölümcül olduğunu göstermiştir.

Bradikininin COVID-19’daki rolünün daha fazla teyit istediği ortadadır. Peptidin doğrudan ölçümü son derece güçtür. Ancak, bradikinin reseptörünün bir inhibitörü olan icatibant ile yapılan bir çalışmadan elde edilen bazı bulgular, peptidin düşük seviyelerinin hastalığın hafif seyri ile ilgili oldugu hipotezini desteklmektedir.

MİKROP TUZAKLARI

Bradikinin, hastaların kanında bulunan başka bir enflamatuar yolla da ortaya çıkar. Patojenleri sindiren nötrofiller, bradikinin üretimini aktive edebilir. COVID-19 hastaların kanında nötrofillerin bol olduğu keşfedilmiştir. COVID-19’da IL-8 adı verilen bir sitokinin dolaşımdaki yüksek seviyeleri, nötrofilleri akciğerler dahil enfeksiyon bölgelerine çekebilir ve bu hücrelerin sayısının artmasına yardımcı olabilir.

Son çalışmalar, nötrofillerin COVID-19 patolojisinde neden bir suçlu olabileceği konusunu aydınlatıcı nitelikte. Bu hücreler, DNA ağlarından, antimikrobiyal proteinlerden ve patojenleri ayıran ve öldüren enzimlerden oluşan nötrofil hücre dışı tuzakları (NETS) dışarı fışkırtır. Ne yazık ki, bu tuzaklar sağlıklı dokuya da zarar verebilir.

Akciğer otopsi örneklerine bakıldığında, kümelenmiş NET’ler tarafından küçük kan damarlarının çarpıcı şekilde tıkandığı keşfedilmiştir. Ayrıca böbrek ve karaciğer kan damarlarında da NET’ler gözlenmiştir. Fiziksel engellere ek olarak, NET’ler kan pıhtılaşmasını engelleyen proteinleri parçalayabilir ve ciddi vakalarda yüksek pıhtılaşma seviyelerine sebep olabilirler.

Çalışmalar SARS-CoV-2’nin, bağışıklık sistemini vücudun kendisine karşı çevirdiğini açıkça ortaya koymuştur. Doğuştan gelen bağışıklık savunmaları bileşenleri olan sitokinler, monositler, nötrofiller ve diğerleri kontrolden çıkar. Adaptif bağışıklık sistemi de zayıflar. Bazı COVID hastalarının ve sağlıklı bireylerin kanı arasındaki en belirgin farklardan biri, uzun vadeli adaptif bağışıklığın temel bileşenleri olan T hücrelerinin şiddetli kaybıdır.

Araştırmacılar, orta derecede hastalığı olanlardan alınan T hücrelerinin, ağır hastalardan farklı davrandığını gözlemlediler. Normalde, belirli bir istilacıyı veya antijeni hedefleyen T hücresi popülasyonları, koruyucu bir önlem olarak daha çok çoğalırlar, ancak ağır hastalarda durum böyle değildir.

İki tür T hücresi bulunmaktadır: virüsle enfekte olmuş hücreleri doğrudan ortadan kaldıranlar (sitotoksik T hücrleri) ve sitokinlerden sinyaller aldıktan sonra bir istilacıya verilen yanıtı koordine edenler (düzenleyici T hücreleri). Hastaneye yatırılan COVID hastalarında her iki tipte de kayıp gözlenmiştir. Ancak bu durum diğer solunum yolu enfeksiyonlarında da görülmektedir. Bununla birlikte, COVID hastalarında haftalara kadar varan bir azalma süreci istisnai derecede uzun bir süre devam eder. Diğer solunum yolu virüsleriyle yapılan araştırmalardan, T hücrelerinin kandan, enfekte dokulara geçebileceğini biliyoruz. Bu virüslere sahip hastalar, T hücrelerini enfekte bölgelere yönlendiren CXCL9 ve CXCL10 gibi yüksek kemokin seviyeleri gösterir. COVID hastalarının kanında bol miktarda kemokin bulunduğu halde, benzer miktarda T hücresi bulunamamıştır.

Peki T hücreleri nasıl kayboluyor? COVID hastalarında, hücrelerin erken ölüme duyarlı olduğunu gösteren, reseptör taşıyan geniş bir T hücresi sayısı vardır. Diğer bir olasılık, kemik iliğinin, olgun hücre havuzunu küçültebilecek T hücrelerine yol açan öncü hücrelerden yeterince üretemeyeceğidir. Yaşlanma ve diğer hastalıklarla ilgili çalışmalar, sitokinlerin kemik iliğinin T hücreleri üretimini düzenlediğine dair sağlam kanıtlar sağlamıştır. Benzer bir bağlantı, aynı inflamatuar sitokinlerin varlığına rağmen, COVID-19’da henüz kesin olarak kanıtlanmamıştır. Son olarak, virüsün kendisinin doğrudan T hücrelerini öldürmesi mümkündür. Bu rakip hipotezleri test etmek, T hücre sayılarını artırabilen tedavilere yol açabilir.

Büyük ölçüde yüksek sitokin seviyeleri, akciğerlere sızan inflamatuar hücreler, NET’ler ve azalan beyaz kan hücreleri gibi COVID-19’da görülen şiddetli immünolojik belirtilerin birçoğu diğer ciddi viral solunum enfeksiyonlarında görülür. Ancak, SARS-CoV-2 kendi özel zorluklarını sunar. Öne çıkan şey, semptom öncesi aşamalarda ve hiçbir zaman semptom göstermeyen asemptomatik insanlar arasında eşi benzeri görülmemiş yayılmasıdır.

2003 salgınından sorumlu virüs olan SARS-CoV, semptomların başlamasından 10 gün sonra nispeten geç bir viral zirveye sahiptir. MERS-CoV’nin viral yükü semptomlar başladıktan yedi ila 10 gün sonra zirve yapar. Ancak SARS-CoV-2’nin viral yükü, semptomlar başladıktan üç ila beş gün sonra en üste çıkar. Erken pik, semptomlar ortaya çıkmadan önce bile son derece yüksek viral seviyelere dönüşür (çoğu insan için bu, maruziyetten dört veya beş gün sonra olur). Bu sayılar, enfekte bir kişinin boğazındaki en küçük gıdıklamayı bile hissetmeden önce önemli miktarda virüs yayabileceği anlamına gelir.

Çok çeşitli organ sistemlerindeki COVID semptomlarının da diğer solunum virüslerinden farklılık gösterdiği görünüyor. SARS-CoV-2 koku kaybına, beyin iltihabına, gastrointestinal problemlere, kan pıhtılarına, kardiyovasküler problemlere neden olabilir. Virüs ayrıca beyindeki nöronlara da bulaşabilir. İyileşenler arasında doku hasarı aylarca sürebilir.

Bu gözlemler tamamen şaşırtıcı olmayabilir. Kan damarlarını oluşturan üç hücre türü olan endotel hücreleri, perisitler ve vasküler düz kas hücreleri her dokunun etrafında bulunurlar. Bü hücrlerin hepsi SARS-CoV-2’nin hücrelere girdiği portal olan ACE2 reseptörü ile doantılmışlardır. SARS-CoV-2 için kırmızı halıyı sermişlerdir yani. Daha da kötüsü, sitokin ve bradikinin fırtınaları bu hücrelerden oluşan dokuya zarar verebilir.

Daha önce yine 2002–2004’te Çin’de ortaya çıkan SARS salgınına neden olan koronavirüs (SARS-CoV), aynı reseptörü kullanıyor ve sitokin fırtınalarına ve ARDS’ye neden olabilse de, COVID-19’un neden olduğu ciddi akciğer dışı yaralanmalara çok rastlanmadı. Her iki virüs yüzde 80 genetik benzerlik göstermektedir; diğer yüzde 20’sinin aralarındaki farklardan sorumlu olduğun açıktır. Ancak, SARS-CoV-2’nin, kendi adını taşıyan ilkine göre 6.700 katından daha fazla insanı enfekte etti.

Kaynak: (kısmen modifiye edilerek) Scientific American. 2021. Akiko Iwasaki


COVID-19’da Bağışıklık Sorunu” için bir yanıt

Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s