Antibiyotik Çok, Antiviral Az! Neden?

Antiviral tedavilerin zorlukları

Antibiyotikler çok, ancak virüslere karşı antiviraller nerede ise yok!

Covid-19 için onaylanmış sadece bir tane var: hayat kurtarıyor gibi görünmeyen, ancak iyileşenlerde iyileşmeyi hızlandıran remdesivir

Peki neden?

Görünüşe göre antiviraller keşfetmek o kadar kolay değil.

Virüsler kendilerini kopyalamak için insan hücrelerine güvenirler, bu nedenle antiviral tasarımcılar bir zorlukla karşı karşıyadır: sağlıklı hücrelerin iç işleyişine de zarar vermeden virüsün nasıl durdurulacağı. 

Bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek için mevcut olan bol miktarda antibiyotikle kıyaslanırsa, antiviraller oldukça geride kalıyor.

Antiviraller nasıl çalışır?

Antiviral bir ilaç, bir virüsün kendisini kopyalamak için kullandığı adımlardan herhangi birini engelleyebilir. Kirli işini yapmak için, bir virüs bir konakçı hücreye (yani hücremize) bağlanmalı, içeriye gizlice girmeli ve bu hücreyi viral genleri kopyalaması ve viral proteinleri üretmesi için kandırmalıdır. Daha sonra, yeni yapılan virüsler yeni hedeflere bulaşmak için bağışıklık sistemimizden da kaçmalıdır. 

Yani her adımda, viral genlerin veya proteinlerin bizim çeşitli moleküllerimizle etkileşime girmesi gerekir ve bu etkileşimlerin her biri antiviral ilaçlar için bir fırsat sunabilir. İlaçlar genellikle bizim virüsle ilişkiye giren (onunla el sıkışan) moleküllerimizi taklit eder ve viral yaşam döngüsüne müdahale edip, yayılmasını azaltmak için tuzak görevi görürler.

Bunun için yaygın bir yaklaşım, yeni viral genomlar oluşturacak olan viral genomların ( DNA veya RNA)’ya kopyalanmasına (replikasyon deniyor) müdahale etmektir. Virüslerin sıklıkla bu görev için polimeraz adı verilen kendi protein versiyonları vardır. Polimerazlar, virüsün yeni genomuna nükleotid adı verilen yapı taşlarını birer birer ekler.

SARS-CoV-2 koronavirüse karşı test edilen antiviral ilaçların çoğu, virüsün yaşam döngüsündeki üç ana adımdan birine saldırıyor. Viral bağlanmayı ve girişi bloke eden ilaçlar, virüsün konakçı hücreleri daha az istila etmesini sağlar. Diğer ilaçlar (remdesivir, şu anda ABD’de Covid-19 tedavisi için onaylanmış tek antiviral dahil) virüsün yeni viral RNA kopyaları yapmasını engelliyor. Üçüncü bir ilaç grubu, eksiksiz, işleyen yeni virüsler oluşturmak için gereken proteinlerin üretimine müdahale eder.

Örneğin, herpes tedavisinde kullanılan asiklovir ilacı, bu genom kopyalama aşamasından sonra gelir. Virüsün polimerazına göre, ilaç (tuzak) başka bir yapı taşı gibi görünse de enzimi kandırıyor. Tuzak uzayan zincire girdiğinde, daha fazla nükleotid eklenmesini engeller. Bu, virüs için sonun başlangıcı demektir.

İnfluenza için başka bir ilaç olan oseltamivir (Tamiflu), enfekte hücreden viral çıkış aşamasında etki eder. Virüs, çıkış yolunu çözmek için nöraminidaz adı verilen anahtar bir protein kullanır, ancak oseltamivir, nöraminidaza yapışır ve çalışmasını durdurur.

Antiviraller virüsleri doğrudan yok etmedikleri, sadece hücreden hücreye ya da kişiden kişiye yayılmasını önledikleri için, zaten mevcut olan işgalcileri temizlemek vücudun bağışıklık sistemine bağlıdır. Virüs sayısı (viral yük) düşük iken antiviral tedaviye erken başlamak bu yüzden önemlidir. İlaç ne kadar erken alınırsa, virüsün yayılma kabiliyeti o kadar sınırlanır. Örneğin Tamiflu, ilk semptomların görülmesinden sonraki 48 saat içinde alındığında en iyi sonucu verir ve insanların yaklaşık bir gün daha hızlı iyileşmelerine yardımcı olur .

Neden bu kadar az antiviral var?

Antivirallerin sayısı, bakterilerle savaşan antibiyotikler listesine kıyasla çok azdır. Bu, birkaç faktöre bağlıdır.

İlk antibiyotik olan penisilin 1928’de keşfedildi ve ilk olarak 1940’ta bir hastada kullanıldı . Buna karşılık, ilk antiviral olan idoxuridine, 1959’da bir antikanser ajan olarak geliştirildi, 1961’de virüsleri bloke ettiği bildirildi ve 1963’te herpes enfeksiyonlarını tedavi etmek için onaylandı . 

Ayrıca, virüsler bakterilerden çok daha zor hedeflerdir. Bakteriler, hayatta kalmak için ihtiyaç duydukları tüm metabolik yollara sahip canlı hücrelerdir, bu nedenle bağışıklığımız tarafından saldırıya uğramak için bol miktarda hedef sunarlar. Bakteriler ayrıca insan hücrelerinde bulunmayan “hücre duvarları” gibi benzersiz özelliklere sahiptirler. Bu, antibiyotiklerin kendi hücrelerimize zarar vermeden patojenleri öldürmek için hücre duvarlarına veya bakteriye özgü diğer parçalara ve işlemlere müdahale edebileceği anlamına gelir. Ve en önemlisi mikroplar birbirleriyle savaşmak için çeşitli bileşikler (antibiyotikler) üretirler. Yani diğer bir deyimle, A bakterisine karşı bir antibiyotiği, doğadan B bakterisinden sağlayabiliriz. Ne yazıkk ki antiviraller için böyle bir durum yoktur. Çünkü, virüsler kendi kopyalarını yapmaktan başka birşey yapmazlar.

İlk antiviral ilaç olan idoxuridin ile 1963’te başlayarak, bu zaman çizelgesinin gösterdiği gibi, insan hastalıkları için antiviral ilaçların geliştirilmesi genellikle yavaş olmuştur. Hepatit C virüsüne karşı ilaçlar da gelişmeye başlasa da, HIV enfeksiyonlarını tedavi eden ilaçlar açık bir istisnadır. Zaman çizelgesi ayrıca dokuz virüsten dördünün keşfedildiği tarihi gösterir; diğer beşi 1959’dan önce keşfedildi. (İlaç sayıları 2016 itibarıyladır.)

Çünkü bakterilerin tersine viral patojenler kendi hücrelerimizin içinde yaşarlar ve ihtiyaçlarının çoğu için proteinlerimize bağımlıdırlar. Bu nedenle virüsler bakteriler gibi kolay hedefler sunmazlar. Dahası, antivirallerin sınırlı sayıda olası yapısı vardır. Bunun nedeni, bir virüsün hareketlerini engellemek için, tuzak olarak viral proteinlere uymaları gerekliliğidir. En büyük zorluklardan bir diğeri, ilaçların insanlara da zarar vermemesini sağlamaktır. Örneğin, asiklovir gibi nükleotid taklitleri, virüsün yanı sıra hücremizin DNA’sına girme riski taşıyabilirler.

Asiklovir durumunda bunun üstesinden gelmek için, hastaların yuttukları ilaç inaktif bir formda verilir ve esas olarak viral bir protein tarafından aktive edilir. 

Antibiyotikler ve antiviraller arasında talihsiz bir benzerlik vardır: Her iki durumda da, patojenler genlerinde ve proteinlerinde ilaçtan zarar görmeden küçük değişiklikler yapabilir (mutasyon). Dolayısı ile direnç, antivirallerde büyük bir sorundur. Örneğin eskiden doktorlar, grip hastalarına adamantan adı verilen ilaçları reçete ederlerdi. Ancak günümüzde insanlar arasında dolaşan grip virüsleri bu ilaçlardan etkilenmez. Dolayısı ile başka grip antivirallerini bulma konusunda büyük bir ihtiyaç bulunmaktadır.

Antivirallerin yokluğunun bir istisnası, onlarca yıllık araştırmalardan kaynaklanan, insan bağışıklık yetmezlik (HIV) virüsüne karşı gelişen ilaç farmakopisidir (ilaçların tanımlanma talimatlarını içeren rehber kitap). Örneğin, günümüzde HIV pozitif hastalarını tedavi etmek için 30 kadar ilaç arasından seçim yapılabiliyor. Ancak, daha fazlasına ihtiyaç var. Çünkü, HIV herhangi bir ilaca karşı hızla direnç geliştirebiliyor.

Tüm güçlüklere rağmen, son birkaç yılda yeni antivirallerin çok daha hızlı ortaya çıktığını görüyoruz. Örneğin, son beş yılda, yeni ilaçlar hepatit C’yi kronik durumdan tedavi edilebilir bir duruma dönüştürdü. Akut viral enfeksiyonlar için de daha fazla ilaç geliştirleceği düşünülüyor.

AZT (azidotimidin), HIV’i tedavi etmek için onaylanan ilk antiviral ilaçtır. Diğer antiviral ilaçlarla birlikte kullanılması, HIV enfeksiyonunu bir ölüm cezasından yönetilebilir bir duruma dönüştürdü

Antiviraller Covid-19’a karşı nasıl kullanılıyor?

Virüs genomlarını kopyalamak için kullanılan polimeraz gibi proteinler çok çeşitli virüslerde benzer olduğundan, bir virüse karşı tasarlanan ilaçlar genellikle diğerlerine karşı da çalışır. Ancak mevcut pandemi ve bela, antiviral tasarımcıların her zamanki zekasından fazlasını gerektiriyor.

Küçük moleküllü inhibitörler tarafından konakçı-patojen etkileşiminin bloke edilmesi. (a) (i) katepsin L’yi hedefleyen inhibitörler (kırmızı küreler), (ii) otofaji yolu, (iii) furin proteaz, (iv) TMPRSS2 proteaz ve (v) virüs girişi sırasında 6-HB füzyon çekirdeğinin oluşumu ve füzyon. (b) Virüs replikasyonu sırasında (i) ana proteazları ve (ii) RdRp’yi hedefleyen inhibitörler. SARS-CoV-2’yi hedefleyen inhibitörler ve SARS-CoV yıldız işaretiyle belirtilmiştir; SARS-CoV-2 ve MERS-CoV’yi hedefleyenler bir hançer ile gösterilir. Kısaltmalar: 3CL, 3C benzeri; 6-HB, altı sarmallı demet; dsRNA, çift sarmallı RNA; hACE2, anjiyotensin dönüştürücü enzim 2; HR1 / 2, yedili bölge 1/2; NSP, yapısal olmayan protein; RdRp, RNA’ya bağımlı RNA polimeraz; S1, S2, alt birim 1, alt birim 2; SARS-CoV-2, şiddetli
akut solunum sendromu ile ilişkili koronavirüs 2; TMPRSS2, transmembran serin proteaz 2.

Çünkü, koronavirüsler oldukça zor ve asiklovir gibi basit nükleotid taklitleri işe yaramaz. Çünkü bu virüsler, polimerazın çalışmasını izleyen, tuzağı tanıyan ve onu ortadan kaldıran başka proteinlere de ​​sahiptir (örneğin SARS-CoV-2’nin NSP10 ve NSP14 birleşminden oluşan ExoN (eksoribonükleaz) böyle bir enzim ve hataları, yani tuzakları, düzletiyor).

Örneğin Ebola hastalarında zaten test edilmiş olan ve pek bir işe yaramayan remdesivir’i ele alalım. Bu ilaç (antiviral) bir nükleotid taklidi taklit eder ancak virüs genomunu kopyalarken bu tuzak girerse zincirin uzaması durur. Ancak, koronavirüsler söz konusu olduğunda rmdesevir RNA’dan yapılan yeni viral genoma girdiğinde, zincirin büyümesini hemen durdurmaz. Polimeraz normal nükleotidler eklemeye devam eder. Ancak birkaç tane remdesevir molekülü girince, RNA ipliğini o kadar büker ki polimeraz genomu replike etmeye devam edemez. O zaman, koronavirüs düzenleyici proteini (ExoN) artık çalışmaz ve böylece polimeraz sıkışmış olur.

Bu akıllıca numaraya rağmen, remdesivir’in Covid-19’lu kişilerdeki performansı kesinlikle süper değildi. İyi tarafı, virüs ile hastaneye kaldırılan 1.062 kişiyle yapılan bir çalışmada, remdesivir ile tedavi edilenler, plasebo alanlara göre daha hızlı iyileşti . Bu ve benzer iki çalışmaya dayanarak, ABD Gıda ve İlaç Dairesi remdesivir’e hastanede yatan hastaları tedavi etme yetkisi verdi.

Ancak, DSÖ remdesivir’in hayatta kalmayı ve diğer sonuçları iyileştirdiğine dair hiçbir kanıt olmadığını belirtiyor.

İlk bakışta bunlare kafa karıştırıcı görünebilecek sonuçlar. Ancak, antivirallerin nasıl çalıştığını düşünürsek mantıklı görünüyor. Remdesivir, birden fazla intravenöz infüzyon (demar içi enjeksiyon) gerektirdiğinden, yalnızca hastanede yatan hastalara verilir. Ancak Covid-19’u olan bir kişi hastaneye kaldırılacak kadar hasta olduğunda, virüs vücutlarında zaten yaygınlaşmıştır ve bu nedenle remdesivir’in iyi bir sonuç vermesi için zaten çok geç kalınmıştır. 

Bu makale, dünyanın koronavirüs pandemisini, sonuçlarını ve ileriye dönük yolunu araştıran devam eden bir dizi olan Reset: The Science of Crisis & Recovery’nin bir parçasıdır. Reset, Alfred P. Sloan Vakfı’ndan bir hibe ile desteklenmektedir.

Structural Basis of SARS-CoV-2– and SARS-CoV–Receptor Binding and Small-Molecule Blockers as Potential Therapeutics

Koronavirüslerin hücreleri nasıl istila ettiğini anlamak, bilim insanlarının tedaviler bulmasına yardımcı olabilir ve Covid-19’un altında yatan virüsü kesintiye uğratabilecek birkaç molekül vardır. Bu inceleme, Haziran 2020’ye kadar olan adayları kapsamaktadır.


Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s