Doğuştan Gelen ve Aadaptif Bağışıklık

Organizmalar, virüsler ve bakteriler gibi patojenlerin neden olduğu zararlardan sürekli olarak korunmalıdır. Bağışıklık sistemi bu korumayı çok sayıda yolla sağlar. Bağışıklık tepkisi, bir organizmanın “doğuştan gelen doğal bağışıklığa” ve bir organizmanın hastalığa maruz kaldıktan sonra “edindiği uyarlanabilir bağışıklığa” ayrılır. Doğuştan gelen veya sonradan kazanılan bağışıklıkta, bağışıklık sisteminin birçok hücresi ve molekülü rol oynar (bkz. Humoral ve Hücresel Bağışıklık)

Bağışıklık tanımı

Bağışıklık, bir organizmanın kendisini bir patojen veya toksinden koruma yeteneği olarak tanımlanır.

Doğuştan gelen bağışıklık?

Genetik veya doğal bağışıklık olarak da bilinen doğuştan gelen bağışıklık (innate immunity), kişinin doğduğunda sahip olduğu bağışıklıktır. Bu tür bir bağışıklık, kişinin genlerinde yazılıdır ve ömür boyu koruma sağlar. Doğuştan gelen bağışıklık tepkisi hızlı hareket eder ve spesifik değildir, yani tespit ettiği spesifik virüse veya bakteriye göre farklı tepki vermez. Doğuştan gelen bağışıklık vücudun potansiyel olarak zararlı patojenlere veya toksinlere karşı ilk savunma hattını temsil eder. Deri ve gastrointestinal sistem gibi anatomik bariyerleri içerir; mukus ve tükürük gibi salgılar; ve ‘kendinden-olmayan’ her şeyi ortadan kaldıran spesifik olmayan bir bağışıklık tepkisidir. Doğuştan gelen bağışıklık sistemi, etkin bir şekilde işlev görebilmek için birçok patojende ortak olan ancak konakçıda olmayan moleküllerin tanınmasına dayanır (motif tanıma). Bu molekülleri tespit ettikten sonra, doğuştan gelen bağışıklık mekanizmaları, yabancı maddelerin iltihaplanma, fagositoz ve antijenlerin bağışıklık hücrelerine sunulması yoluyla ortadan kaldırılmasını sağlar.

Bağışıklık sistemi, aşağıdaki Tablo’da da açıklanan spesifik hücrelere sahiptir. Bir makrofaj, yabancı partikülleri ve patojenleri içine alan büyük bir fagositik hücredir. Makrofajlar, tamamlayıcı motif tanıma reseptörleri (PRR’ler) aracılığıyla patojenle ilişkili moleküler motifleri, yani PAMP’leri tanır. PRR’ler, dış ortamla temas halinde olan makrofajlar ve dendritik hücreler üzerindeki moleküllerdir. Bir monosit, kanda ve lenfte dolaşan ve enfekte dokuya geçtikten sonra makrofajlara farklılaşan bir tür beyaz kan hücresidir. Dendritik hücreler, patojenlerin moleküler etiketlerini bağlar ve patojenlerin yutulmasını ve yok edilmesini teşvik eder. Toll benzeri reseptörler (TLR’ler), patojenler tarafından paylaşılan ancak konakçı moleküllerden ayırt edilebilen molekülleri tanıyan bir PRR türüdür. TLR’ler omurgasızların yanı sıra omurgalılarda da bulunur ve bağışıklık sisteminin en eski bileşenlerinden biri gibi görünmektedir. TLR’ler ayrıca memeli sinir sisteminde de tanımlanmıştır.

Doğuştan gelen bağışıklık sisteminde yer alan hücrelerin özellikleri ve yerleri

Sitokin Salınımı Etkisi
PRR’lerin PAMP’lerle bağlanması, bir patojenin mevcut olduğunu ve herhangi bir enfekte hücre ile birlikte yok edilmesi gerektiğini işaret eden sitokinlerin salınımını tetikler. Bir sitokin, bağışıklık tepkilerini etkilemek için hücre farklılaşmasını (biçim ve işlevi), çoğalmayı (üretim) ve gen ekspresyonunu (ifade) düzenleyen kimyasal bir habercidir. İnsanlarda, onları üreten hücre tipine, onlara yanıt veren hücre tipine ve ürettikleri değişikliklere göre farklılık gösteren en az 40 tip sitokin bulunur. Bir tip sitokin olan interferon:

Sitokinlerin bir alt sınıfı interlökindir (IL), lökositler (beyaz kan hücreleri) arasındaki etkileşimlere aracılık ettikleri için böyle adlandırılmıştır. İnterlökinler, doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık tepkileri arasında köprü kurmada rol oynar. PAMP tanımadan sonra hücrelerden salınmaya ek olarak, sitokinler, yakındaki enfekte olmamış hücrelere bağlanan ve bu hücreleri sitokin salmaya teşvik eden enfekte hücreler tarafından salınır ve bu da bir sitokin patlamasına neden olur.

İkinci bir erken etkili sitokin sınıfı, enfekte hücreler tarafından yakındaki enfekte olmamış hücrelere bir uyarı olarak salınan interferonlardır. Bir interferonun işlevlerinden biri viral replikasyonu engellemektir. Ayrıca tümör gözetimi (sürveyans) gibi başka önemli işlevleri de vardır. İnterferonlar, komşu enfekte olmayan hücrelere RNA’yı yok etmeleri ve protein sentezini azaltmaları için sinyal göndererek, komşu enfekte olmuş hücrelerin apoptoza (programlanmış hücre ölümü) uğramaları için sinyal göndererek ve bağışıklık hücrelerini aktive ederek çalışır.

İnterferonlara yanıt olarak, enfekte olmamış hücreler gen ekspresyonlarını değiştirir ve bu da hücrelerin enfeksiyona karşı direncini arttırır. İnterferon kaynaklı gen ekspresyonunun bir etkisi, keskin bir şekilde azaltılmış hücresel protein sentezidir. Viral olarak enfekte olmuş hücreler, büyük miktarlarda viral protein sentezleyerek daha fazla virüs üretir. Böylece protein sentezini azaltarak hücre viral enfeksiyona karşı dirençli hale gelir.

Fagositoz ve Enflamasyon
Üretilecek ilk sitokinler proinflamatuardır; yani, lökositlerin ve sıvının giderek daha fazla geçirgen olan kılcal damarlardan bir enfeksiyon bölgesine hareketinden kaynaklanan iltihaplanmayı, lokal kızarıklık, şişme, ısı ve ağrıyı teşvik ederler. Bir enfeksiyon bölgesine ulaşan lökosit popülasyonu, enfeksiyona neden olan patojenin doğasına bağlıdır. Hem makrofajlar hem de dendritik hücreler, fagositoz yoluyla patojenleri ve hücresel kalıntıları yutar. Bir nötrofil ayrıca patojenleri içine alan ve sindiren fagositik bir lökosittir:

Bir kesiğe yanıt olarak, mast hücreleri yakındaki kılcal damarların genişlemesine neden olan histaminler salgılar. Nötrofiller ve monositler kılcal damarları terk eder. Monositler makrofajlara olgunlaşır. Nötrofiller, dendritik hücreler ve makrofajlar, inflamatuar yanıtı uyarmak için kimyasallar salgılar. Nötrofiller ve makrofajlar da fagositoz yoluyla istilacı bakterileri yutup elimine ederler.

Yukarıdaki şekilde gösterilen nötrofiller, bağışıklık sisteminin en bol bulunan lökositleridir. Nötrofiller iki ila beş loblu bir çekirdeğe (nukleus) sahiptir ve yutulmuş patojenleri sindiren lizozom adı verilen organelleri içerirler. Bir eozinofil, bir paraziti çevrelemek için diğer eozinofillerle birlikte çalışan bir lökosittir; alerjik tepkide ve helmintlere (paraziter solucanlar) karşı korumada yer alırlar.

Nötrofiller ve eozinofiller, bakteri ve mantar gibi büyük patojenleri içine alan özellikle önemli lökositlerdir. Mast hücresi, büyük patojenlere yanıt olarak histamin gibi inflamatuar moleküller üreten bir lökosittir. Bazofil, bir nötrofil gibi, inflamatuar yanıtı uyarmak için kimyasallar salgılayan bir lökosittir. Bazofiller ayrıca alerji ve aşırı duyarlılık tepkilerinde yer alır ve spesifik enflamatuar yanıt tiplerini indükler. Eozinofiller ve bazofiller, daha fazla lökosit toplamak için ek enflamatuar aracılar üretir. Polen gibi zararsız antijenlere karşı aşırı duyarlı bir bağışıklık tepkisi, sıklıkla bazofiller ve mast hücreleri tarafından histamin salınımını içerir.

Sitokinler ayrıca uyuşukluk, kas ağrıları ve mide bulantısı gibi genel “hasta hissetme” semptomlarını ortaya çıkarmak için sinir sistemi hücrelerine geri bildirim gönderir. Bu etkiler, semptomların bireyi dinlenmeye teşvik etmesi ve enfeksiyonun başkalarına yayılmasını önlemesi nedeniyle gelişmiş olabilir. Sitokinler ayrıca vücut sıcaklığını artırarak ateşe neden olur ve bu da karaciğerin kandaki demiri tutmasına sebep olur. Demir olmadan, bazı bakteriler gibi bazı patojenler çoğalamaz; buna beslenme bağışıklığı denir.

Doğal öldürücü (katil) hücreler: NK hücreleri
Lenfositler, büyük, koyu boyanan çekirdekleriyle histolojik olarak tanımlanabilen lökositlerdir; Aşağıda gösterildiği gibi çok az sitoplazmaya sahip küçük hücrelerdir:

NK hücreleri gibi lenfositler, Wright boyasını aktif olarak emen ve bu nedenle mikroskop altında koyu renkli görünen büyük çekirdekleriyle karakterizedir.

Enfekte hücreler, doğal öldürücü (NK) hücreler, virüslerle enfekte olmuş hücreleri öldürebilen lenfositler veya tümör hücreleri (kontrolsüz bir şekilde bölünen ve diğer dokuları istila eden anormal hücreler) tarafından tanımlanır ve yok edilir. Adaptif bağışıklık sisteminin T hücreleri ve B hücreleri de lenfositler olarak sınıflandırılır. T hücreleri, timus bezinde olgunlaşan lenfositlerdir ve B hücreleri, kemik iliğinde olgunlaşan lenfositlerdir. NK hücreleri, enfekte hücrelerin yüzeyindeki ana (majör) doku uyumluluk sınıfı (MHC) I moleküllerinin değiştirilmiş ifadesi ile özellikle virüslerden kaynaklanan hücre içi enfeksiyonları belirler. MHC I molekülleri, tüm çekirdekli hücrelerin yüzeylerinde bulunan proteinlerdir, dolayısıyla çekirdeksiz kırmızı kan hücreleri ve trombositlerde az bulunurlar. MHC I moleküllerinin işlevi, hücre içindeki enfeksiyöz ajanlardan gelen protein parçalarını T hücrelerine göstermektir (sunmak); sağlıklı hücreler göz ardı edilirken, “kendinden olmayan” veya yabancı proteinler bağışıklık sistemi tarafından saldırıya uğrayacaktır. MHC II molekülleri esas olarak antijenler (“kendinden olmayan proteinler”) içeren hücrelerde ve lenfositlerde bulunur. MHC II molekülleri, enflamatuar yanıtı içerebilen uygun bağışıklık yanıtını tetiklemek için yardımcı T hücreleri (T helper cells) ile etkileşime girer.

Enfekte bir hücre (veya bir tümör hücresi) genellikle MHC I moleküllerini uygun şekilde sentezleme ve sergileme yeteneğine sahip değildir. Bazı virüsler tarafından enfekte olmuş hücrelerin metabolik kaynakları, MHC I’in işlenmesine ve/veya hücre yüzeyine taşınmasına müdahale eden proteinler üretir. Konakçı hücrelerde azaltılmış MHC I, virüsten virüse değişir ve virüsler tarafından üretilen aktif inhibitörlerin sonucudur. Bu işlem, NK hücrelerinin hücresel MHC I moleküllerini ararken “sağlıksız” veya “anormal” olarak algıladığı hücre yüzeyindeki konakçı MHC I moleküllerini tüketebilir. Benzer şekilde, tümör hücrelerinin çarpıcı biçimde değiştirilmiş gen ifadesi, aynı zamanda “sağlıksız” veya “anormal” sinyali veren aşırı derecede deforme olmuş veya eksik MHC I moleküllerinin ifadesine yol açar.

NK hücreleri her zaman aktiftir; sağlıklı bir hücre üzerindeki normal, bozulmamış MHC I molekülleri ile etkileşim, öldürme serisini devre dışı bırakır ve NK hücresi hareket eder. NK hücresi, enfekte veya tümör hücresini tespit ettikten sonra, sitoplazması, hedef hücrede bir gözenek (por) oluşturan yıkıcı bir protein olan perforinden oluşan granüller salgılar. Granzimler, immünolojik sinapsta perforin ile birlikte salınır. Bir granzim, hücresel proteinleri sindiren ve hedef hücrenin programlanmış hücre ölümüne veya apoptoza uğramasını indükleyen bir proteazdır. Fagositik hücreler daha sonra geride kalan hücre kalıntılarını sindirir. NK hücreleri sürekli olarak vücutta devriye gezer ve potansiyel enfeksiyonları kontrol etmek ve kanserin ilerlemesini önlemek için etkili bir mekanizmadır.

Doğuştan gelen bağışıklık sistemi, fiziksel engelleri, kimyasal ve hücresel savunmaları kapsar.

  • Fiziksel he kimyasal bariyerler bedeni istiladan korur. Bunlar cilt ve kirpik gibi şeyleri içerir. Patojenler ve toksinler vücuda deri, solunum yolu ve sindirim sistemini içeren yollardan girebilir. Mikropların vücüdümuza girmesini (yani hücrlerimize girmesini) önlemek için, saç ve kirpikler gibi özel yapılar ve ayrıca çeşitli salgı mekanizmaları (yani, mukus, tükürük, gözyaşı), konakçı ile dış çevre arasında fiziksel bir bariyer sağlar. Ek olarak, vücut savunmaya yardımcı olmak için mide asidinin düşük pH’ı ve sindirim enzimleri gibi bir dizi kimyasal bariyerler barındırır.
  • Doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin hücresel savunmaları spesifik değildir. Bu hücresel savunmalar, potansiyel olarak tehlikeli olan patojenleri ve maddeleri tanır ve bunları etkisiz hale getirmek veya yok etmek için adımlar atar.

Kompleman Sistemi

Kompleman kaskadı (şelalesi) olarak da bilinen kompleman sistemi, kan ve doku sıvılarında serbestçe dolaşan yaklaşık 20 farklı çözünür proteinden oluşur ve hücre dışı patojenleri yok etme işlevi görür. Kompleman proteinleri genellikle aktif olmasa da, doğal bağışıklık tepkisinin diğer yönlerini geliştirmek veya tamamlamak (dolayısı ile kompleman adı buradan gelir) için yabancı bir mikroorganizma ile karşılaştıklarında sırayla birbirlerini aktive ederler. Bu proteinler kan serumunda (plazma) bol miktarda bulunur ve enfeksiyona neden olan mikroorganizmalara anında yanıt verebilir. Kompleman sistem, adaptif bağışıklık sisteminin antikor tepkisini tamamlayıcı olduğu için bu şekilde adlandırılmıştır. Kompleman proteinleri, mikroorganizmaların yüzeylerine bağlanır ve özellikle halihazırda antikorlar tarafından bağlanmış olan patojenlere cazip gelirler. Kompleman proteinlerinin bağlanması, birbirini izleyen her proteinin, önceki protein(ler)in bağlanması üzerine indüklenen bölünme ve/veya yapısal değişiklikler tarafından aktive edildiği, spesifik ve yüksek düzeyde düzenlenmiş bir dizi içinde meydana gelir. İlk birkaç kompleman proteinin bağlanmasını, patojenin hızla kompleman proteinlerle kaplandığı bir dizi ardışık bağlanma olayı izler.

Kompleman proteinler birkaç işlevi yerine getirir. Proteinler, makrofajlar ve B hücreleri gibi fagositik hücreler için bir patojenin varlığını belirtmek için bir işaretleyici (etiket) olarak hizmet eder ve yutmayı arttırır; bu işleme opsonizasyon denir. Bazı kompleman proteinler, mikrobiyal hücre zarlarında gözenekler (porlar) açan membran saldırı kompleksleri oluşturmak üzere birleşebilir. Bu yapılar, aşağıdaki şekil gösterildiği gibi, içeriklerinin sızmasına neden olarak patojenleri yok eder:

Kompleman kaskadı için klasik yol, birkaç başlangıç kompleman proteininin bir antikora bağlı patojene bağlanmasını, ardından birçok kompleman proteinin hızlı aktivasyonunu ve bağlanmasını ve mikrobiyal hücre zarfı ve hücre duvarında yıkıcı gözeneklerin oluşturulmasını içerir. Alternatif yol, antikor aktivasyonunu içermez. Bunun yerine, C3 dönüştürücü (konvertaz), C3’ü kendiliğinden parçalar. Endojen düzenleyici proteinler, kompleman kompleksinin konakçı hücrelere bağlanmasını engeller. Bu düzenleyici proteinlerden yoksun patojenler parçalanır. (kredi: NIH)
Bir zar saldırı kompleksi oluşturmak için geç tamamlayıcı bileşenlerin montajı
C3b, üç aktivasyon yolağından herhangi biri tarafından üretildiğinde, bir zar üzerinde hareketsiz hale getirilir ve burada, C5a’yı (gösterilmemiştir) ve C5b’yi üretmek için geç bileşenlerin ilki olan C5’in bölünmesine neden olur. C5b, C3b’ye (gösterilmemiştir) gevşek bir şekilde bağlı kalır ve C6 ve C7 ile hızla birleşerek C567’yi oluşturur, bu daha sonra gösterildiği gibi C7 yoluyla zara sıkıca bağlanır. Bu komplekse, C5678’i oluşturmak için bir C8 molekülü eklenir. Bir C9 molekülünün C5678’e bağlanması, C9’da hidrofobik bir bölgeyi açığa çıkaran ve C9’un hedef hücrenin lipid çift tabakasına girmesine neden olan bir konformasyonel değişikliği indükler. Bu, değiştirilmiş C9’un ikinci bir C9 molekülünü bağladığı bir zincirleme reaksiyonu başlatır, burada başka bir C9 molekülünü bağlayabilir ve bu böyle devam eder. Bu şekilde, bir C9 molekülü zinciri tarafından büyük bir transmembran kanalı oluşturulur.
Trouw, Leendert A ve ark. “Romatizmal hastalıkta potansiyel bir terapötik hedef olarak kompleman sistemi” Nature Reveiews. Rheumatology vol.  13,9 (2017): 538-547.

Kompleman sisteminin aktivasyonu üç ana yolla gerçekleşir: klasik, mannoz bağlayıcı lektin (MBL) ve alternatif yolaklar. Klasik yolak, C1’e bağlanan antikor-antijen bağışıklık kompleksleri tarafından tetiklenir. Bu kompleks 6 adet C1q molekülü ve 2 serin proteazın (C1r ve C1s) her birinin iki molekülünden oluşan bir yapı olarak dolaşıma katılır. Antikorun kristalleşebilir parçası (Fc) ile C1q arasındaki etkileşimi takiben, ortaya çıkan yapısal değişiklik, C1r ve C1’leri aktive eder. Bu da sırayla C3 dönüştürücü C4bC2a’yı oluşturmak için kompleman proteinleri olan C2 ve C4’ü keser. Bu durum, kompleman kaskadın merkezi bileşeni olan C3’ü keserek efektör moleküller olan C3a ve C3b’yi oluşturur. Daha sonra C3b, C4bC2a ile kompleks oluşturur ve bir C5 konvertaz olan C4bC2aC3b’yi oluşturur; bu da, membran saldırı kompleksinin (MAC) önemli bir bileşeni olan C5b’yi oluşturmak için C5’i keser.

MBL yolağı, aynı zamanda C4bC2a oluşumuna da yol açması bakımından klasik yola benzer. Ancak bakteri ve mantar gibi mikroorganizmaların yüzeyinde bulunan mannoz şekerleri tarafından başlatılır. Dolaşımdaki MBL’nin bu şekerlere bağlanması, C2 ve C4’ü C4bC2a’yı oluşturmak üzere parçalayan MBL ile ilişkili serin proteazları (MASP-1, MASP-2 ve MASP-3’ü) aktive eder.

Alternatif yolağın tanımlayıcı bir özelliği, düşük seviyelerde yapısal olarak aktif olması ve kompleman sisteminin hızlı aktivasyon için sürekli olarak hazır olmasını sağlamasıdır. C3 içindeki bir tiyoester bağının sıkıca kontrol edilen hidrolizi alternatif yolu tetikler. Buna, ‘amplifikasyon döngüsü’ de denir çünkü klasik ve MBL yoluyla aktive edilene ilaveten C3’ü aktive edebilen başka (alternatif) bir C3 konvertaz (C3bBb) üretir.

Aktifleştirilmiş kompleman üç ana efektör molekül tipine yol açar. Bunlardan ilki anafilatoksinlerdir (C3a ve C5a) olup, lökositleri enfeksiyon bölgesine çeker ve onları lökosit yüzeyinde ifade edilen G-protein-bağlı reseptörler (C3aR ve C5aR) ile etkileşim yoluyla aktive eder. Opsoninler (C3b, iC3b ve C3d), ​​ yabancı patojenlere veya enfekte olmuş konakçı hücrelerine bağlanarak onları fagositoz için hedefleyen ikinci bir efektör molekül grubudur. Son olarak, MAC yani membran (zar) saldırı komleksi, patojenlerin veya hedeflenen hücrelerin zarında gözenekler oluşturarak, ozmoliz yoluyla onların yok edilmelerine neden olur.

Klasik, lektin ve alternatif yolaklarla kompleman aktivasyonunun ana aşamaları
Her üç yolda da, kompleman aktivasyonunun reaksiyonları genellikle bir bakteri gibi istilacı bir mikrobun yüzeyinde gerçekleşir. C1–C9 ve B ve D faktörleri, kompleman sisteminin reaksiyona giren bileşenleridir; diğer çeşitli bileşenler sistemi düzenler. Erken bileşenler gri oklarla gösterilirken, geç bileşenler kahverengi oklarl gösterilmiştir.

Enflamasyon

Enflamasyon, potansiyel olarak zararlı bir uyarana yanıt olarak ortaya çıkan karmaşık bir dizi biyolojik süreçtir. Genel olarak üç aşamaya ayrılabilir: başlatma, eliminasyon ve çözümleme. Başlatma aşaması sırasında, makrofajlar ve dendritik hücreler gibi dokuda yerleşik sentinel hücreler, çeşitli şekillerde tepki verdikleri istilacı patojenler veya ölmekte olan hücreler üzerindeki “patojenle ilişkili moleküler desenleri (PAMP’ler)” ve “tehlike ile ilişkili moleküler desenleri (DAMP’ler)” tanımak için germ hattı (cinsiyet hücreleri sperm ve yumurta) kodlu desen tanıma reseptörlerini (PRR’ler) kullanırlar. Örneğin, Toll-benzeri reseptörler (TLR‘ler), sitokinlerin ve kemokinlerin salınmasını sağlayan PRR’lerdir ve prokaryotik DNA tarafından aktive edilirler ve bir bakteriyel enfeksiyonu ortadan kaldırmak için bağışıklık hücresi aktivasyonunu desteklerler. Enflamsyon, kompleman sisteminin aktive olduğu başlangıç ​​aşamasıdır.

Eliminasyon fazında, C3a aktivasyonu, mast hücrelerinden histamin salınımı ve prostaglandin üretimi, vazodilatasyon, artan kan akışı ve artmış vasküler geçirgenlik dahil olmak üzere vaskülatürde (kalbi vücuttaki diğer tüm organ ve dokulara bağlayan kan damarları ağı) değişikliklere neden olur.

Histamin, bağışıklık sistemi potansiyel bir alerjene karşı savunma yaparken beyaz kan hücreleri (özllikle mast hücrleri) tarafından kan dolaşımına salınan bir nörotransmitter (sinir iletim maddesi)’dir. Bu salınım, polen, küf ve belirli gıdalar gibi alerji tetikleyicilerinden alerjik reaksiyona neden olabilir. Histamin birçok fizyolojik süreçte güçlü bir aracıdır: vazodilasyon veya vazokonstriksiyona neden olur, kalp atış hızını ve kasılma ve gevşemeyi uyarır ve bağırsak ve solunum yollarındaki düz kasların kasılmasını sağlar.

Prostaglandinler bir yağ asidi olan linoleik asit türevleri olup, 20 carbon atomu ve 5-karbon halkası içerirler. Uygulayım olarak hormon sayılmalarına karşın güçlü fizyolojik etkileri olan aracı bileşiklerdir. Yapıtaşları linoleik asittir. Hormon benzeri işlevleri olan bu kimyasallar, yaralanma ve enfeksiyon bölgelerinde yapılırlar.

Bu değişiklikler, bağışıklık hücrelerinin kan damarlarından etkilenen dokuya daha kolay kaçmasına izin verir. Nötrofiller ve makrofajlar enflamasyon kaynağına ulaştıktan sonra, istilacı patojenlerin veya hasarlı hücrelerin yüzeyindeki PAMP ve DAMP gibi moleküler kalıpları tanır ve hasarlı veya enfekte hücrenin yutulmasını gerçekleştirirler. Nötrofiller ayrıca hedeflenen hücre yıkımı için reaktif oksijen türlerini (ROS) kullanırlar. Makrofajlar ve T hücreleri de dahil olmak üzere hücreler tarafından TNF-a, IFN-y ve IL-1β gibi sitokinlerin üretimi, etkilenen bölgeye diğer daha çok bağışıklık hücresinin devşirilmesini ve böylece iltihabın artmasını sağlarlar.

Çözümlenme aşaması esas olarak enflamatuar yanıtı bastırmayı içerir. Fosfatidilserin, oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoprotein (oxLDL) ve ölü veya ölmekte olan hücreler tarafından ifade edilen sfingosin-1 fosfat (S1P) gibi sinyaller, daha fazla iltihabı kontrol etmek için fagositleri temizleyerek onların yutulmasını teşvik eder. Makrofajlar, arginaz-1 aktivitesi yoluyla sitotoksik medyatörlerin (örneğin ROS) tükenmesine neden olarak bir anti-enflamatuar fenotipe geçebilir ve ayrıca IL-10 ve TGF-β gibi anti-inflamatuar sitokinler üretebilirler. TNF-α ve IL-1β tarafından aktive edilen fibroblastlar, kollajen ve hücre dışı matriksi bırakarak doku yeniden şekillenmesine ve onarımına başlarlar. Dendritik hücreler gibi “antijen sunan hücreler (APC)”, iltihaplanma kaynağından antijeni işler ve adaptif (kazanılmış) bağışıklık tepkisini yönlendirmek için antijeni naif (acemi) T hücrelerine ve B hücrelerine sundukları lenf düğümlerine giderler.

Akut enflamasyon, vücudu potansiyel olarak zararlı patojenlerden arındırmak için gerekli olsa da, kronik enflamasyon sağlıklı dokuya zarar verebilir ve çeşitli hastalıklara yol açabilir. Kronik enflamasyonu içeren durumlara örnek olarak ateroskleroz, tip 2 diyabet, kanser, alerji ve sedef hastalığı, tip 1 diyabet, Crohn hastalığı, romatoid artrit, lupus ve multipl skleroz (MS) gibi otoimmün hastalıklar gösterilebilir.

Fc Reseptörler

Fc reseptörleri (FcR’ler), birçok farklı tipte bağışıklık hücresi tarafından ifade edilen çok alt birimli hücre yüzeyi proteinleridir. Bunlar, antikorların Fc bölümünü spesifik olarak tanırlar ve doğuştan gelen bağışıklık efektör hücreleri tarafından tetiklenen olaylar ile adaptif bağışıklık sisteminin özgüllüğü arasında önemli bir bağlantı sağlarlar. Fc reseptörleri genel olarak hücre aktivasyonunu tetikleyenler ve inhibitör rolü olanlar şeklinde iki gruba kategorize edilirler. Aktive edici Fc reseptörleri, işlevleri için kritik olan yüksek oranda korunmuş sitoplazmik “immünoreseptör tirozin bazlı aktivasyon motiflerinin (ITAM’ler)” varlığı ile karakterize edilirken, inhibitör Fc reseptörleri, bunun yerine bağışıklık tepkisinde negatif düzenlemeye izin veren bir veya daha fazla “immünoreseptör tirozin bazlı inhibe edici motife (ITIM’ler)” sahiptir.

Farklı Fc reseptörleri, farklı antikor izotiplerini tanır. Fc gama reseptörleri (FcyR) IgG’yi bağlar ve farklı IgG alt sınıfları için afiniteleri farklılık gösterir. Sadece tek bir Fc reseptörü (Fc alfa reseptörü FcaR/CD89) IgA için mevcuttur ve monosit, makrofajlar, nötrofil ve eozinofillerde bulunur. Fc epsilon reseptörleri (FcεRI ve FcεRII) IgE’yi bağlar ve alerjik hastalığın patogenezinde merkezi konumdadır. Fc alfa/mu reseptörü (Fca/µR/CD351) ise IgM için yüksek afiniteye, IgA için düşük afiniteye sahip bir Fc reseptörüdür. Fc delta reseptörü (FcδR), IgD’yi bağlar. Ek olarak, yenidoğanda Fc reseptörü (FcRn), pasif bağışıklık sağlamak için anneden çocuğa IgG taşınmasına aracılık etmesi ile benzersiz bir reseptördür.

İstilacı patojenlere veya enfekte hücrelere bağlanan antikorlara bağlanarak, Fc reseptörleri enfeksiyona karşı korumada kritik bir rol oynarlar. Anti-mikrobiyal etkilerini uyguladıkları mekanizmalar arasında, FcR’nin bağlanmasını takiben IgG kaplı bakterileri fagosite etmek üzere makrofajları aktive etmek ve FcyRIIa ve FcyRIIb’nin IgG’ye bağlanması üzerine sitotoksik molekülleri granüllerinden salmak için doğal öldürücü (NK) hücrelerin uyarılması yer alır. Bu süreç, antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) olarak bilinir. Fc reseptörleri ayrıca alerjik tepkide de işlev görür ve mast hücrelerinin FcεRI ve FcεRII’ye IgE bağlanmasını takiben histamin ve heparin gibi enflamatuar aracıları salmasını sağlar. Fc reseptörlerinin bir başka önemli işlevi, daha sonra bağışıklık hücrelerine sunum ve adaptif bağışıklığın geliştirilmesi için antijen-antikor komplekslerinin içselleştirilmesidir.

Toll-benzeri reseptörler

Toll benzeri reseptörler (TLR’ler), makrofajlar, dendritik hücreler, doğal öldürücü (NK) hücreler, mast hücreleri ve bazofiller dahil olmak üzere birçok bağışıklık hücresi tarafından ifade edilen model (motif, desen) tanıma reseptörleridir (PRR’ler). Potansiyel olarak zararlı mikroorganizmalar üzerindeki patojenle ilişkili moleküler modelleri (PAMP’ler) tanıyarak doğuştan gelen bağışıklık tepkisini başlatırlar; bu kısa moleküler motifler, belirli bir mikrop sınıfı için ortaktır, ancak konakçıdan farklıdır. Bugüne kadar insanlarda her biri farklı özelliklere sahip on farklı TLR tanımlanmıştır. TLR1, TLR2, TLR4 ve TLR6 bakteriyel lipidleri tanırken; TLR3, TLR7 ve TLR8 viral RNA’yı tanır; TLR9 bakteriyel DNA’yı tanır; ve TLR5 ve TLR10, çeşitli bakteri veya parazit proteinlerini tanır.

Lipopolisakkarit (LPS) tarafından bir makrofajın aktivasyonu
LPS, kandaki LPS bağlayıcı protein (LBP) ile bağlanır ve kompleks, makrofaj yüzeyindeki GPI bağlantılı reseptör CD14’e bağlanır. Üçlü kompleks daha sonra Toll-benzeri reseptör 4’ü (TLR4) aktive eder. Aktive TLR4, serin-treonin protein kinaz IRAK ile etkileşime giren adaptör protein MyD88’i alır. IRAK’ın aktive edilmiş reseptör kompleksine devşirilmesi, otofosforilasyonuna ve başka bir adaptör protein olan TRAF6 ile birleşmesine neden olur. TRAF6, sırayla, bir MAP kinaz kinaz kinazı, TAK1 ile birleşir ve onu aktive eder. Birkaç ara adım yoluyla TAK1 aktivasyonu, IκB kinazın (IKK) fosforilasyonuna ve aktivasyonuna yol açar. IKK, NF-κB inhibitörü IκB’yi fosforile ederek bozulmasını indükler ve NF-κB’yi serbest bırakır. Ek MAP kinazları (ERK ve JNK) yoluyla TAK1, AP-1 transkripsiyon ailesi üyeleri Jun ve Fos’u da aktive eder, bunlar NF-κB ile birlikte immün ve inflamatuar yanıtları destekleyen genlerin transkripsiyonunu aktive eder.

Tüm insan TLR’leri, PAMP tanımada yer alan hücre dışı bir alan (domeyn) ve gen ifadesini aktive etmek için çeşitli sinyal moleküllerini devşiren sitoplazmik bir domeyn içeren tip I transmembran reseptörleridir. PAMP bağlanması üzerine TLR’ler, adaptör proteinlerini sitoplazmik kuyruklarına devşirirler (TLR1, TLR2 ve TLR4 – 9, MYD88 adaptörünü kullanır, TLR3 ve TLR4, TRIF kullanır), bu da farklı sinyal yolaklarını açmalarına izin verir. TLR’ler tarafından aktive edilen üç ana yol, tümü inflamatuar yanıtı indüklemek ve diğer anti-mikrobiyal savunma biçimlerini harekete geçirmek için gereken genlerin ifadesini yönlendiren MAP kinaz, NF-KB ve IRF yolaklarıdır.

NF-KB’nin TNF-α tarafından aktivasyonu
Hem TNF-α hem de reseptörleri trimerdir. TNF-a’nın bağlanması, reseptörlerin kümelenmiş sitozolik kuyruklarının yeniden düzenlenmesine neden olur. Bu, reseptör etkileşimli protein kinaz (RIP) ve iki adaptör protein, TNF ile ilişkili ölüm alanı proteini (TRADD) ve TNF-reseptörü ile ilişkili faktör 2 (TRAF2) dahil olmak üzere bir dizi hücre içi sinyal proteinini devşirir. Bunlar daha sonra tanımlanamayan bir kinaz olan IκB kinaz kinazı (IKKK) devşirir ve aktive eder. Bu enzim, IκB kinaz kinazı (IKK) fosforile edip, aktive eder. IKK, iki kinaz alt biriminden (IKK-α ve IKK-β) ve IKK-y adı verilen düzenleyici bir adaptör alt biriminden oluşan bir heterotrimerdir. IKK-β daha sonra IκB’yi iki serin üzerinde fosforile eder. Bu, proteazomlarda ubikuitilasyon ve parçalanma için proteini işaretler (etiketler). Serbest NF-KB üzerindeki nükleer lokalizasyon sinyali şimdi bu proteinin çekirdeğe taşınmasını yönlendirir. Çekirdekte, koaktivatör proteinlerle işbirliği içinde NF-κB, hedef genlerinin transkripsiyonunu uyarır. Enflamatuar yanıtta yer alan hedef genlere ek olarak, NF-κB ayrıca IκB genini aktive ederek negatif geri bildirim sağlar (gösterilmemiştir).

Uyarlanabilir (sadaptif veya kazanılmış) bağışıklık?

Edinilmiş (kazanılmış veya adaptif) bağışıklık olarak da bilinen uyarlanabilir bağışıklık, yabancı bir istilacıya karşı bir bağışıklık belleği (hafıza) geliştirmeyi içerir. Herhangi bir potansiyel tehdide hemen yanıt vermek üzere hazırlanan doğuştan gelen bağışıklık tepkisinden farklı olarak, bu tip bağışıklıkta ilk karşılaşma sırasında T ve B hücre popülasyonlarının oluşturulması gerektiğinden bu tür bağışıklık tepkisi daha yavaştır. Bununla birlikte, bu bağışıklığın elemanları (B ve T hücrleri), herhangi bir sonraki karşılaşmada hızla aktive olabilen uzun ömürlü bellek T ve bellek B hücrelerini içerdiğinden, adaptif bağışıklık, gelecekte gerekli olması halinde daha hızlı ve daha sağlam bir yanıt sağlar.

Diğer bir deyimşle, adaptif veya uyarlanabilir bağışıklık, bir organizmanın belirli bir patojene karşı kazandığı bağışıklıktır. Bu nedenle, kazanılmış bağışıklık olarak da adlandırılır. Adaptif bağışıklık anlık değildir ve bir organizmanın tüm yaşamı boyunca sürebileceği gibi her zaman bu olmayabilir.  Uyarlanabilir bağışıklık tepkisi, T ve B lenfositlerinin klonal genişlemesi ile belirgindir ve hedef antijenlerini nötralize etmek veya yok etmek için birçok antikor kopyası salar.

Vücut yeni bir hastalık etkeniyle ilk kez karşılaştığında tepkisi birincil (primer) bağışıklık tepkisi olarak bilinir. B lenfositleri veya B hücreleri yeni bir antijenle karşılaştığında, onu yok etmek veya nötralize etmek için tasarlanmış antijene özgü antikorlar oluştururlar.

Aynı zamanda, B hücreleri on yıllarca hayatta kalan ve sonraki maruz kalma sırasında patojeni tespit edebilen bir B hücresi türü olan hafıza hücreleri oluştururlar.

Antijene özgü antikorları ilk kez oluşturmak, vücudun zamanını alır ve bu nedenle bu yanıt, sonraki yanıtlardan daha uzun sürer. Bir organizma aynı patojenle ikinci kez karşılaşırsa, bağışıklık sisteminin tepkisi birincil bağışıklık tepkisinden daha hızlı ve daha güçlü olacaktır. Bu artan hız, hafıza hücreleri sayesindedir.

Adaptif bağışıklığın yukarıdaki açıklaması, patojen maruziyetini takiben ortaya çıkan bağışıklık olan aktif bağışıklığı tanımlar. Başka bir adaptif bağışıklık türü, pasif bağışıklıktır. Pasif bağışıklık, bir insan bir hastalığa karşı koruyan harici antikorlar aldığında ortaya çıkar. Bu koruma, anneden bebeğe plasenta veya anne sütü yoluyla veya belirli bir hastalığa karşı savunma için enjeksiyon (konvelasan plazma) yoluyla sağlanabilir.

Doğuştan ve uyarlanabilir bağışıklık tablosu

Aşağıdaki tablo, doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık arasındaki temel farklılıkları özetlemektedir . 

Doğuştan Bağışıklık TepkisiUyarlanabilir Bağışıklık Tepkisi
Etkili OlurHemenZamanla
Yanıt TürüBelirli değilÖzel
TürlerDış savunmalar, İç savunmalarAktif bağışıklık, Pasif bağışıklık
Ayrıca şöyle bilinirDoğal bağışıklık; genetik bağışıklıkEdinilmiş bağışıklık, kazanılmış bağışıklık
Etkinlik SüresiÖmür boyuKısa vadeli, uzun vadeli, ömür boyu

Doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklıkta hangi hücreler yer alır?

Bağışıklıkta yer alan birçok hücre türü vardır (bkz. aşağıdaki infografik). Doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde bunlar arasında makrofajlar, nötrofiller, eozinofiller, bazofiller, mast hücreleri ve dendritik hücreler bulunur. Adaptif bağışıklık tepkisine dahil olan hücreler arasında B hücreleri (veya B lenfositleri) ve yardımcı T hücreleri ve baskılayıcı T hücreleri dahil olmak üzere çeşitli T hücreleri (veya T lenfositleri) bulunur. Doğal öldürücü T hücreleri ve gama-delta T hücreleri, hem doğuştan gelen hem de uyarlanabilir bağışıklık tepkisinin bir parçasıdır.

İmmünolojik hafızanın rolü

İmmünolojik bellek, “bağışıklık sisteminin daha önce karşılaşılan bir patojene daha hızlı ve etkili yanıt verme yeteneği” olarak tanımlanır. Hafıza hücreleri, vücudun daha önce karşılaştığı hastalık etkenlerini tanıma kabiliyeti taşırlar.

Bulaşıcı hastalıklara karşı aşıların başarısını immünolojik hafızaya borçluyuz. Vücut, bir patojeni bastırmak için gerekli olan antikorları yarattıktan sonra, gelecekte aynı veya benzer patojenle tekrar karşılaştığında bunu daha hızlı yapabilir. Bu, bir hastalığa yakalanmış olsanız da veya bir aşı yoluyla hastalığa sebep olan ajanın zayıflamış veya ölü bir formu ile aşılanmış olsanız da geçerlidir.

Antijen sunumu

Antijen sunumu, hücrelerin proteinleri hücre yüzeyinde göstermeden önce küçük peptidlere sindirdiği süreçtir. Buna, insan lökosit antijen gen kompleksi (HLA) tarafından kodlanan sınıf I ve sınıf II majör histo-uyumluluk kompleksi (MHC) molekülleri aracılık eder. Sınıf I ve sınıf II MHC’ler arasındaki temel farklar, onları ifade eden hücre tipleri, bağladıkları peptitlerin kökeni ve büyüklüğü ve indükledikleri tepkinin doğası ile ilgilidir.

MHC sınıf I molekülleri, her tür çekirdekli hücre tarafından ifade edilir ve hücre içi proteinlerin sindiriminden türetilen peptitleri bağlar. Bunlar, hem normal hücre döngüsü sırasında parçalanan endojen proteinleri hem de hücrelerin viral enfeksiyonundan kaynaklananlar gibi yabancı proteinleri içerir. MHC sınıf I peptit komplekslerinin hücre yüzeyinde sunulması, peptitin kendinden olmadığı kabul edilen durumlarda bu hücrlerin, CD8+ sitotoksik T (öldürücü T) hücreleri tarafından hücresel yıkıma yol açar.

MHC sınıf II molekülleri yalnızca makrofajlar, dendritik hücreler ve B hücreleri gibi özel antijen sunan hücreler (APC’ler) tarafından ifade edilirler. MHC sınıf I moleküllerinin aksine, bakteri hücre duvarı bileşenleri veya mantar toksinleri gibi hücre dışı proteinlerin sindiriminden kaynaklanan peptitleri bağlarlar. MHC sınıf II peptit komplekslerinin CD4+ (yardımcı T hücrlerine) sunumu, adaptif immün yanıtın tetiklenmesinde esastır. Ayrıca, MHC II kompleksi, MHC I komplesine göre daha büyük peptidleri sitotoksik T hücrelerine sunarlar.

MHC sınıf II moleküllerinin aracılık ettiği eksojen işleme yolu, endositoz yoluyla protein alımı ile başlar. İçselleştirilmiş proteinler, ayırma için erken endozomlara iletilir, yabancı proteinler geç endozomlara ve ardından bozunma için lizozomlara taşınır. Aynı zamanda, α ve β zincirlerinden oluşan MHC sınıf II kompleksleri, değişmeyen bir zincir tarafından kararlı kılınır ve endoplazmik retikulumda (ER) birleştirilir. Buradan Golgi aygıtı yoluyla, değişmeyen zincirin proteaz sindiriminin bir sınıf II ile ilişkili değişmez zincir peptidi (CLIP) oluşturduğu MHC sınıf II bölümlerine (MIIC’ler) taşınırlar. CLIP daha sonra yabancı peptit için değiştirilir, ardından MHC sınıf II peptit yapısı hücre zarına verilir.

Hücre zarına ulaştığında, MHC sınıf II molekülü, peptidi T hücrelerine gösterir. Bir CD4+ T hücresi tarafından antijen tanıma, nihai olarak hücre kaderini belirleyen çeşitli sinyal basamaklarını tetikler; olası sonuçlar arasında çoğalma, farklılaşma ve hayatta kalma yer alır.

B Hücreleri ve T Hücreleri

B ve T hücreleri, adaptif bağışıklıkta yer alan başlıca hücre tipleridir ve etkin bir şekilde işlev görebilmek için milyonlarca olası antijeni tanıyıp yanıt verebilmelidir. Bunu başarmak için, B hücreleri hem yüzeyinde Y şeklinde resptörler ve hem de kana salgıladıkları antikorları, T hücreleri ise yüzeyinde “T hücresi reseptörleri (TCR’ler)” olarak bilinen yine antikor benzeri yapıları içeren hücre yüzeyi reseptörlerinden neredeyse sonsuz çeşitte yaratırlar.

B hücreleri, orijinal olarak kuşlarda Bursa Fabricus adı verilen organda keşfedilen bir lenfositler dizisidir Memelilerde ise B hücresi gelişiminin esas yeri kemik iliğidir. B hücreleri yalnızca antikor üretiminden sorumlu değildir, aynı zamanda immünolojinin diğer birçok alanında da yer alır. Germinal (çimlenme) merkezler (GC) ikincil lenfoid organlarda (dalak ve lenf düğümleri gibi) bulunur. GC’ler, foliküler dendritik hücreler üzerinde, hedef antijenlerin tanınması üzerine çoğalmalarına izin verdiği için B hücreleri için hayati öneme sahiptir. Ayrıca, B hücreleri, ortak uyarıcı sinyaller sağlamak ve MHC II’sinde (TCR aracılığıyla) işlenmiş antijeni tanımak için CD4+ T hücrelerine ihtiyaç duyarlar. Ayrıca B hücreleri, afinite olgunlaşması olarak bilinen bir süreçte antikor genlerini mutasyona uğratabilir. Bu, yalnızca en yüksek afiniteli antikorlara sahip B hücrelerinin bu süreçte hayatta kalmasını sağlar. Antikor sınıfı değişimi, ağır zincirin sabit bölgesinin değiştiği GC’lerde de meydana gelebilir. Bu, yeni bir izotip oluşturur (yani, IgM, IgG olabilir). Fc reseptörlerine sahip hücreler, farklı sabit bölgeler için farklı afinitelere sahip olabilir. Sabit bölge ayrıca bir antikorun mukozal epitelyal membranlardan ne kadar kolay geçebileceğini, dokuya difüzyonu, polimerizasyonu (aviditeyi arttırır) ve antikor kararlılığını belirler. Antijeni tanıyan değişken kısım ise etkilenmeden kalır. Antikorlar, B hücrelerinin ve plazma hücrelerinin başlıca ürünlerinden biridir. Antikorlar ayrıca immünoglobulinler (Ig) olarak da bilinirler, bu nedenle Ig kısaltmasıyla başlarlar. Memelilerde bu Ig’lere A, D, E, G ve M harfleri belirli ağır zincire göre verilir (sırasıyla α, δ, ε, γ, µ). Antikorların temel bileşenleri aynı (2 hafif zincir, 2 ağır zincir) olmakla birlikte farklı işlevler görebilirler.

Germinal merkezler (GC), B hücrelerinin afinite arttırıcı somatik hipermutasyonlar (SHM) edindiği, hayatta kalan klonların hafıza B hücrelerine (MBC’ler) ve uzun ömürlü kemik iliği plazma hücrelerine (BMPC’ler) farklılaştığı lenfoid yapılardır. SARS-CoV-2 mRNA aşısı, insanlarda en az altı ay süren kalıcı bir GC yanıtına neden olur. Yanıt veren GC B hücrelerinin kaderi ve ayrıca bu tür kalıcılığın işlevsel sonuçları bilinmemektedir.

IgG ve dört alt sınıfı, serumda bulunan en bol antikor sınıfıdır. Gelişmekte olan fetüs için pasif bağışıklık sağlamak için plasentayı da geçebilirler. Birçok hücre, opsonizasyon (bir patojenin fagositoz yani yutulması için işaretlendiği bir süreç) için önemli olan IgG Fc reseptörlerine sahiptir. Çoğu IgG, kompleman sisteminin klasik yolunu da aktive eder. IgD, olgun B hücreleri üzerinde IgM ile birlikte ifade edilir. Bununla birlikte, δ-zincirli nakavt fareler herhangi bir B hücresi anormalliği geliştirmediğinden, B hücresi gelişimi için IgD kesinlikle gerekli değildir. Son zamanlarda, araştırmalar IgD’nin bazofilleri ve mast hücrelerini bağlayarak alerjik tepkilere ve anti-mikrobiyal faktör üretimine yardımcı olabileceğini göstermektedir. IgE öncelikle alerjik reaksiyonlar, parazit savunması ve astım ile ilişkilidir. Alerjeni bağladıktan sonra, bu antikor, degranülasyon adı verilen bir süreçte histamin salmak için bazofilleri ve mast hücrelerini tetikleyebilir. Serumda her ne kadar nadirbuluns da, IgA anne sütü, tükürük, gözyaşı ve bronşiyal, sindirim ve ürogenital yolların mukozası gibi vücut salgılarının en bol bulunan immünoglobulinidir. Mukozada çok yoğun bir şekilde bulunduğundan, bu bariyeri geçmeye çalışabilecek patojenlere karşı savunma sağlar. Serumda, IgA çoğunlukla monomer formunda bulunur. Bununla birlikte, IgA’nın dimerleri, trimerleri ve hatta tetramerleri gözlenmiştir. Alt birimler, J zinciri veya birleştirme zinciri ile birbirine bağlanır. IgM, gelişen B hücreleri tarafından ifade edilen ilk immünoglobulindir. Daha sonra plazma hücreleri bu antikoru pentamer (beşli) formunda salgılayabilir. IgA’ya benzer şekilde, pentamerik IgM de polimerizasyonu için gerekli görünen bir J zinciri içerir. IgM, IgA’ya kıyasla daha düşük seviyelerde de olsa dış salgılarda da salgılanabilir. IgM, antijene yanıt olarak üretilen ilk antikordur. Pentamerik formu, antijen bağlama yeteneklerini artıran 10 potansiyel bağlanma noktası sağlar.

B hücre yüzeyindeki antikor çeşitliliği, üç ana mekanizma tarafından yönlendirilir. Bunlardan ilki, erken B hücresi gelişimi sırasında meydana gelen ve antikor değişken bölgesini oluşturmak için farklı değişken (V), çeşitlilik (D) ve (J) gen segmentlerinin birleşmesini içeren V(D)J rekombinasyonudur. Pek çok farklı V, D ve J gen segmenti mevcut olduğundan ve bunlar rastgele bir şekilde birleştirildiklerinden, milyonlarca genetik konfigürasyon mümkündür. V(D)J rekombinaz enzim kompleksi tarafından birleştirildiklerinde V-bölgesi kodlama dizilerinin uçlarındaki nükleotidlerin çıkarılması veya eklenmesi yoluyla kavşak çeşitlendirmesi bu basamkata daha fazla varyasyon sağlar. Üçüncüsü, olgun bir B hücresi, B hücresi reseptörü tarafından tanınan antijenle karşılaştığında, onun rekombine genleri, somatik hipermutasyon olarak bilinen üçüncü bir çeşitlendirme seviyesinden geçebilir. Burada, aktivasyonla indüklenen sitidin deaminaz (AID) adı verilen bir enzim, antikor popülasyonunu daha da çeşitlendirmek için antikor değişken bölgesinin genlerine rastgele nokta mutasyonları sokar. Somatik hipermutasyon, afinite olgunlaşması olarak adlandırılan bir süreç olan adaptif immün yanıt ilerledikçe daha yüksek afiniteli antikorların gelişmesine neden olur.

Bir B hücresi antijeniyle karşılaştığında, iki akıbetten birine maruz kalabilir. IgM salgılayan plazma hücrelerine farklılaşma, pentamerik IgM antikorlarının nötralizasyon ve klirenste yer alması ve ayrıca komplementasyon sistemi yolağıyla enflamatuar reaksiyonları başlatmasıyla hedefe hızlı ancak kısa ömürlü bir yanıt sağlar. Alternatif olarak, B hücreleri çoğalabilir ve afinite olgunlaşmasına uğrayabilir, büyük miktarlarda IgG antikorları üretebilir ve ayrıca antijenle tekrar karşılaşıldığında verimli bir şekilde yanıt verebilen bellek B hücrelerine dönüşebilirler.

Naif (acemi) T hücreleri, kanda dolaşan ve antijen sunan hücreler tarafından aktive edilmeyi bekleyen dinlenme T hücreleri olarak da bilinir. CD4, CD45RA, CD62L ve CCR7 gibi birkaç hücre yüzeyi molekülü ile karakterize edilirler. Naif hücreler; dendritik hücreler, makrofajlar ve B hücreleri de dahil olmak üzere, T hücresi yüzey reseptörleri (TCR) yoluyla ve antijen sunan hücreler tarafından aktive edilirler.

Bir antikordan oluşmak yerine, T hücresi reseptörü (TCR), T hücresi yüzeyinde CD3 ile bir kompleks oluşturan alfa (α) ve beta (β) zincirlerinin disülfit bağlı bir heterodimerinden oluşur (T hücrelerinin çok küçük bir kısmı, bir gama zinciri ve bir delta zincirinden oluşan bir TCR’ye sahiptir). α ve β zincirlerinin her biri bir sabit (değişmez) bölge ve bir değişken (varyant) bölge içerir ve farklı gen segmentlerinin organizasyonu büyük ölçüde B hücre reseptörününkine benzerdir.

T hücreleri, antijenlerini yalnızca MHC molekülleri tarafından sunulduğunda tanır; CD4+ T yardımcı hücreleri (T helper olarak da bilinirler), MHC sınıf II molekülleri tarafından sunulan antijenleri tanırken, CD8+ sitotoksik T hücreleri, MHC sınıf I tarafından sunulan antijenleri tanırlar. Uyarlanabilir (adaptif) bağışıklık tepkisi, CD4+ T’yi içerir. Bu hücrler antijeni algıladıklarında, hangi tip efektör hücreye dönüşeceklerini belirleyen birçok ek sinyal alırlar. T yardımcı hücreler, tümü farklı rollere sahip olan Th1, Th2 veya Th17 alt kümelerine farklılaşabilir.

CD4 T yardımcı hücreleri, patojenlere ve kansere karşı çeşitli hücresel ve hümoral tepkilere aracılık eden adaptif bağışıklık tepkisinin birincil düzenleyicileridir. Patojenleri doğrudan öldürme veya yutma kapasiteleri olmamasına rağmen, makrofajlar, sitotoksik T hücreleri ve B hücreleri gibi efektör hücrelerin güçlü aktivatörleridir. Öte yandan, düzenleyici T hücreleri (Treg’ler), bağışıklık tepkisini sınırlamada önemli olan bağışıklık tepkisinin güçlü baskılayıcılarıdır. Son gelişmeler, her biri benzersiz işlevlere sahip çeşitli T yardımcı alt kümelerinin keşfedilmesine yol açmıştır.

Sözlük:

Doğuştan Bağışıklık Hücreleri: Doğuştan gelen bağışıklık hücreleri, kanda serbestçe dolaşır veya dokularda bulunur ve istilacı patojenlere veya enflamatuar uyaranlara hızla yanıt vermeye hazırdır. Bazı doğuştan gelen bağışıklık hücreleri yaşamları boyunca yerinde kalırken, diğerleri T ve B hücre yanıtlarını başlatmak için lenfoid dokulara göç edebilir. Başlıcaları:

Monositler: Monositler lökositlerin (beyaz kan hücreleri) en büyüğüdür ve tüm lökositler gibi kemik iliğindeki hematopoietik kök hücrelerden yapılırlar. Üretimlerini takiben, monositler dolaşımdaki hücre popülasyonunun yaklaşık %5’ini oluşturdukları ve yaklaşık 3 günlük bir yarı ömre sahip oldukları kana salınır. Monositlerin ana işlevlerinden biri, patojen yüzeyindeki patern (motif, desen) tanıma reseptörlerine (PRR’ler) doğrudan bağlanma yoluyla veya monosit Fc reseptörleri yoluyla patojene bağlı antikorlarla etkileşime girerek patojenleri fagosite (yutmak) etmektir. Monositler ayrıca makrofajlara ve dendritik hücrelere olgunlaşma yeteneğine sahiptir ve diğer bağışıklık hücrelerini aktive etmek için çok çeşitli sitokinler üretirler.

Makrofajlar: Makrofajlar, çeşitli dokularda farklılaşmak için dolaşımı terk eden monositlerden türetilirler. Alveolar makrofajlar (akciğer), Kupffer hücreleri (karaciğer) ve mikroglia (merkezi sinir sistemi) gibi örneklerle bulundukları yere göre sınıflandırılabilirler. Önemli olarak, bazı dokuda yerleşik makrofajlar, kendilerini doğrudan yerel öncülerden yenileme kapasitesine sahiptir ve tükenme sonrasında hücre sayılarını korumalarına izin verir. Makrofajların birincil rolü, farklı patojen bileşenlerini tanımak için Toll-benzeri reseptörler (TLR’ler) kullanmak gibi mekanizmalar yoluyla elde ettikleri patojenleri tespit etmek ve fagosite etmektir. Diğer makrofaj işlevleri, antijenlerin T hücrelerine sunulmasını ve sitokin salınımı yoluyla enflamasyonun başlatılmasını içerir.

Dentritik hücreler: Dendritik hücreler, makrofajlarla aynı soydan türetilir ve makrofajlar gibi, doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık sistemleri arasında köprü kuran profesyonel antijen sunan hücrelerdir (APC’ler). Dendritik hücrelerin APC işlevi, kısmen daha fazla sayıda çevredeki hücreyle temas etmelerini sağlayan yüksek yüzey alanlarından dolayı makrofajlarınkinden üstündür. Kemik iliğini terk ettikten ve dolaşıma girdikten sonra, dendritik hücre öncüleri periferik dokulara göç eder ve burada yabancı istilacıların varlığı için sürekli olarak çevrelerini gözetlerler. Toll-benzeri reseptör (TLR) veya Fc reseptör bağlanması dahil mekanizmalar yoluyla bir patojen tespit edildikten sonra, dendritik hücreler lenf düğümlerine göç ederek olgunlaşır ve ardından bağlı antijeni bağışıklık tepkisinin gelişimi için T hücrelerine sunarlar.

Doğal öldürücü (katil) hücreler: Doğal öldürücü (NK) hücreler, APC’ler tarafından hazırlamaya gerek kalmadan tümör hücrelerini yok etme yetenekleri nedeniyle bu adı almışlardır. Bunu, hedeflerini eritmek (lizis) için perforinler ve granzimler gibi biyomoleküller içeren sitotoksik granülleri salarak başarırlar; bu durum, genellikle MHC sınıf I moleküllerini kaybetmiş hücreler tarafından yönlendirilen bir süreçtir, yani artık ‘kendi’ olarak tanımlanmazlar. NK hücreleri, aynı işlem yoluyla tümör hücrelerini ve viral olarak enfekte olmuş hücreleri yok ederler. NK hücreleri kemik iliğinde, dalak ve bademcikler gibi ikincil lenfoid dokularda gelişir ve olgunlaşır ve kanda dolaşan tüm lenfositlerin %5-20’sini oluştururlar. NK hücreleri, hücre öldürme işlevlerine ek olarak, diğer bağışıklık hücrelerinin aktivitesini modüle etmek için çok çeşitli sitokin ve kemokinler salgılarlar.

Granülositler: Granülositler dört ana hücre tipinden oluşurlar; nötrofiller, eozinofiller, bazofiller ve mast hücreleri. BUnlar enfeksiyon bölgesine devşirilen ilk hücrelerdir ve doğuştan gelen bağışıklık tepkisini başlatmada önemli bir role sahiptirler. Nötrofiller, dolaşımdaki tüm lökositlerin yaklaşık %40-60’ını temsil eden en bol bulunan granülositlerdir ve hem patojenleri fagosite edebilir hem de hidrolaz enzimleri gibi anti-mikrobiyal faktörler içeren granülleri serbest bırakarak onları yok edebilirler. Eozinofiller, dolaşımdaki lökositlerin sadece %1’ini oluşturur ve iltihaplanma bölgelerinde dokulara alınır; burada, bağışıklık tepkisini düzenlemek için bir dizi enflamatuar aracıyı serbest bırakırlar. Bazofiller, eozinofillere benzerler ve parazit enfeksiyonlarına yanıt olarak üretilirler; FceRI reseptörüne bağlı IgE’nin antijen çapraz bağlanmasıyla aktivasyonu takiben histamin salarak alerjik tepkiye de katılırlar. Mast hücreleri ile diğer granülositler arasındaki temel fark, mast hücrelerinin kandan ziyade mukozal ve epitelyal dokularda bulunmasıdır; birincil olarak IgE’ye bağlı alerjik yanıtta yer alırlar ve granülleri; histamin, heparin ve serotonini içeren enflamatuar aracıları içerir.

Adaptif Bağışıklık Hücreleri; Adaptif bağışıklık hücreleri, orijinal olarak olgunlaştıklarına göre adlandırılan B hücreleri ve T hücrelerini içerir. Her iki hücre tipi de kemik iliğinde üretilirken burada sadece B hücreleri olgunlaşır; T progenitör hücreleri bunun yerine kırlağımızn alt kısmında bulunan kelebek şeklindeki timus bezinde olgunlaşır.

T hücreleri: T hücreleri genel olarak sırasıyla T yardımcı hücreler ve sitotoksik T hücreleri olarak bilinen CD4+ hücreleri ve CD8+ hücreleri olarak ikiye ayrılabilir. Bunlardan, adaptif immün yanıtta yer alan CD4+ hücreleridir; Bunun yerine CD8+ hücreleri, sitotoksik granüller salarak, TNF-a ve IFN-y gibi sitokinler üreterek ve Fas/FasL sinyali yoluyla kaspaz kaskadını aktive ederek viral olarak enfekte olmuş hücreleri veya tümör hücrelerini yok eder. CD4+ hücreleri, tümü farklı sitokinler üreten ve farklı işlevler gerçekleştiren Th1, Th2, Th17 ve Treg hücreleri dahil olmak üzere çeşitli alt kümeleri içerirler.

B hücreleri: B hücreleri, spesifik antijenleriyle karşılaşana kadar kanda serbestçe dolaşan antikor üreten hücrelerdir. B hücresi reseptörüne (B hücresi yüzeyinde ifade edilen benzersiz bir antikor) antijen bağlanması üzerine, B hücreleri, efektör B hücreleri (plazma hücreleri) ve bellek (hafıza) B hücreleri oluşturmak için hızlı hücre bölünmesine uğrarlar. Plazma hücreleri, yabancı patojene bağlanan ve makrofajlar tarafından fagositoz ve nötrofiller tarafından litik yıkımı içeren mekanizmalar yoluyla yok edilmesini kolaylaştıran antikorlar salgılar. Bellek B hücreleri bunun yerine uzun yıllar dolaşımda kalır ve herhangi bir olumsuz etkiye karşı koruma sağlamak için patojenle yeniden karşılaştıklarında ani klonal genişlemeye uğrarlar. Düzenleyici B hücreleri olarak bilinen B hücrelerinin başka bir alt kümesi yakın zamanda keşfedilmiştir; bunlar, bağışıklık tepkisini bastırmak için IL-10, IL-35 ve dönüştürücü (transforme edici) büyüme faktörü β (TGF-β) üretir.

Kaynak:


Doğuştan Gelen ve Aadaptif Bağışıklık” için bir yanıt

Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s