İmmünoloji 101: Bağışıklık sistemi nasıl çalışır?

Prof. Akiko Iwasaki, @VirusesImmunity ‘nin izniyle…

Bağışıklık sistemi, patojenleri konakçıyı istila etmekten 2 katmanla korur: doğuştan gelen (İng. innate) ve uyarlanabilir (adaptif) bağışıklık. Doğuştan gelen bağışıklık, patojeni ortadan kaldırmak için dakikalar içinde hareket eder. Uyarlanabilir bağışıklık ise günler sürer…

Doğuştan gelen bağışıklık, örüntü (motif veya desen) tanıma olarak bilinen olağandışı molekülleri veya aktiviteleri algılayan sensörleri tetikleyerek başlar. Bu sensörler (PRR, Desen Tanıma Reseptörleri) tarafından mikrobiyal desenler tespit edildiğinde sitokinler ve interferonlar salgılayarak anında alarmı tetiklerler.

İnterferonlar, daha fazla istilaya karşı korunmaya yardımcı olmak için

etraflarındaki çeşitli hücrelerdeki reseptörlere bağlanırlar
daha fazla virüs üretimini durdurmak için enfekte olmuş hücrelerin ölümüne neden olurlar
beyaz kan hücrelerinin istilacılara saldırmak için enfeksiyon bölgesine gelmesini sağlarlar

İnterferon Savunma Sistemi
Kompleman sistemi ve profesyonel fagositler viral bir enfeksiyonun yoğunluğunu sınırlamada önemli olsa da, viral bir saldırıya karşı en kritik erken konak savunması interferon sistemidir.

VİRAL TESPİT
İnsan hücreleri, farklı virüs sınıflarında (örneğin, replikasyon sırasında çift zincirli RNA üreten virüsler) ortak olan moleküler imzaları (desenleri) algılayabilen sensör molekülleri geliştirmiştir. Bu reseptörler böyle bir viral imza tespit ettiklerinde, hücre çekirdeğine “saldırı altında” mesajını ileten ve tip 1 interferonlar adı verilen “uyarı proteinleri”nin üretimini başlatan bir protein kinaz-sinyal kaskadı başlatırlar: interferon-alfa ve interferon-beta. Bir insan hücresinde, IFN-beta için bir gen ve biraz farklı IFN-alfa formları için birçok gen vardır.

Çift Zincirli RNA
Hücresel örüntü tanıma reseptörünün mükemmel bir örneği, virüs bulaşmış hücreler içindeki çift zincirli RNA’nın uzun uzantılarını (genellikle 30 baz çiftinden daha uzun) algılayabilen “Toll benzeri reseptör” TLR3’tür. Normal hücreler sadece küçük miktarlarda çift zincirli RNA içerir ve genellikle nispeten kısadır. Buna karşılık, birçok virüs çoğaldıklarında uzun çift zincirli RNA uzantıları üretir. TLR3 bu “moleküler modeli” saptadığında, interferon düzenleyici faktör 3 (IRF3) adı verilen bir proteini fosforile eden bir kinaz dizisini başlatır. Çoğu hücrede, IRF3 zaten aktif olmayan, fosforile edilmemiş bir formda bulunur – yani fosforile edildikten sonra gitmeye hazırdır. Bu olduğunda, fosforile edilmiş IRF3, hücrenin çekirdeğine girer ve IFN-beta geninin ifadesini açmak için bir transkripsiyon faktörü görevi görür.

Metillenmemiş Dinükleotidler
Çift zincirli DNA genomlarına sahip belirli virüsler (örn. herpes simpleks virüsü), hücresel DNA’da nadir bulunan metillenmemiş CpG dinükleotit uzantılarını algılayan TLR9 tarafından saptanabilir. Bu “alışılmadık” DNA, TLR9 tarafından tespit edildiğinde, TLR7 tarafından tetiklenene benzer bir kinaz dizisi başlatılır ve bu, IFN-alfa ve IFN-beta genlerinin açılmasıyla sonuçlanır.

İNTERFERON FONKSİYONU
IFN-alfa veya IFN-beta üretildikten sonra, enfekte hücreden dışarı taşınır ve yakındaki hücrelerin yüzeyindeki interferon reseptörlerine bağlanabilir. Tip 1 interferonlar, hücre yüzeyinde onları üreten reseptörlere de bağlanabilir. İnterferon proteinlerinin işlevi, viral üremeye “müdahale eden” bir dizi olayı düzenlemektir. İnterferonların bunu yapmasının bir yolu, yakındaki enfekte olmamış hücreleri virüslerin bölgede olduğu ve yakında saldırıya uğrayabilecekleri konusunda uyarmaktır. IFN-alfa ve IFN-beta aynı reseptöre bağlanır ve insan vücudundaki çoğu hücre inter-feron reseptörlerine sahiptir – dolayısıyla bu uyarı sistemi oldukça geneldir.

Yakındaki Hücreleri Uyarı
İnterferon bir hücrenin interferon reseptörlerine bağlandığında, interferonla uyarılan gen faktörü 3 (ISGF3) olarak adlandırılan bir protein kompleksinin (STAT1, STAT2 ve IRF9 dahil) oluşumuyla sonuçlanan bir sinyal iletim yolu aktive edilir. Bu protein kompleksi hücre çekirdeğine girer ve kelimenin tam anlamıyla yüzlerce genin – interferonla uyarılan genler (ISG’ler) – ifadesini açmak için bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür. Bu ISG’lerin çoğu tarafından kodlanan proteinler, antiviral aktivitelere sahiptir.

İyi karakterize edilmiş bir interferon ile uyarılmış gen, PKR adı verilen bir protein kinazı kodlar. İnterferon reseptörlerine bağlandığında, hücre bu proteinden büyük miktarlarda üretmeye başlar. PKR proteini, çift zincirli RNA’nın varlığını algılayabilme ve “uyarılmış” hücreye daha sonra çift zincirli RNA üreten bir virüs bulaştığı takdirde protein sentezini durdurabilme gibi dikkate değer bir özelliğe sahiptir. İşte bu nasıl çalışır?

PKR, çift zincirli RNA’ya bağlandığında aktive olur ve aktive edilmiş durumunda, hücresel protein sentezini başlatmak için gerekli bir protein olan ökaryotik başlatma faktörü 2’ye (eIF2) fosfat molekülleri ekleyebilir. Bununla birlikte, eIF2 bu ekstra fosfatlara sahip olduğunda, artık çalışamaz. Sonuç olarak, bir virüs interferon uyarılı bir hücreyi enfekte ettiğinde ve çift zincirli RNA ürettiğinde, PKR aktive olur, eIF2 fosforile edilir ve protein sentezi durur. Hem enfekte hücre hem de virüs, hayatta kalmak için protein sentezine ihtiyaç duyduğundan, bu özgecil savunma, enfekte hücrenin ölümüne ve virüsün içinde çoğalmaya çalışmasına yol açar.

Başka bir interferon uyarı sistemi, diğer iki ISG’yi, 2′-5′-oligo(A) sentetaz ve RNAse L enzimlerini içerir. PKR gibi, bu iki proteinin ekspresyonu, interferon bir hücrenin reseptörlerine bağlandığında önemli ölçüde artar. Ayrıca PKR gibi, 2′-5′-oligo(A) sentetaz proteini de çift zincirli viral RNA tarafından aktive edilir. Ve bu enzim bir kez aktif hale geldiğinde, aktif formunda hem konakçı hem de viral RNA’yı bozarak protein sentezini durdurabilen RNAse L’yi aktive edebilir.

İnterferon uyarı sisteminin zarif yanı, interferonun enfekte olmamış bir hücre üzerindeki reseptörlerine bağlanması, interferonla uyarılan genlerin ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyerek hücreyi viral bir saldırıya hazırlamasına rağmen, bu hücrenin, gerçekten bir saldırı olmadıkça her zamanki gibi işini yapmaya devam etmesidir. meydana gelmek. Ancak bir virüs hücreye bulaşmaya çalışırsa savunma devreye girer. Üstelik saldırı gelmezse, uyarılan hücre sonunda hazır durumundan “geri çekilir”. “Antiviral durum” geçici olsa da, interferon savunması virüslerin diğer hücrelere bulaşmasını önlemede oldukça etkilidir.

IFN-alfa VE IFN-beta’NIN SIRALI ÜRETİMİ
Vücuttaki çoğu hücrede, örüntü tanıma reseptörleri tarafından viral saptama başlangıçta IFN-beta’nın ifadesini açar, ancak IFN-alfa’yı açmaz.

Bunun nedeni, IRF3’ün bir virüs saldırdığında çoğu hücrede zaten aktif olmayan bir biçimde bulunması ve IFN-beta üretimini etkinleştirmek için yalnızca fosforile edilmesinin yeterli olmasıdır.
Bunun tersine, IFN-alfa için genleri aktive etmek için gerekli olan transkripsiyon faktörü IRF7, normalde enfekte olmamış hücrelerde üretilmez.

Bununla birlikte, IFN-beta üretildikten sonra ihraç edilir, interferon reseptörlerine bağlanır ve interferonla uyarılan genleri açan bir sinyal zincirini başlatır. Daha da önemlisi, bu ISG’lerden biri IRF7 genidir. Ve IRF7 bir kez üretildiğinde, IRF3’ü etkinleştiren aynı sinyal kaskadı tarafından fosforile edilebilir; hücrenin çekirdeğine taşınmak; ve sadece IFN-beta genini değil, aynı zamanda IFN-alfa genlerini de açın. Artık interferon sistemi virüs saldırısına karşı savunmak için tam gücünde.

IFN-beta ve IFN-alfa için genlerin sıralı açılmasına ilişkin önemli bir istisna vardır. Plazmasitoid dendritik hücreler (pDC’ler), vücuttaki diğer tüm hücrelerden 1000 kata kadar daha fazla interferon sentezleyebilen “profesyonel” interferon üreten hücrelerdir. Bu hücreleri istisnai kılan şeylerden biri, enfekte olmamış pDC’lerin büyük miktarlarda IRF7 transkripsiyon faktörü üretmesidir, yani bu protein hazır ve aktive edilmeyi bekliyor. Ayrıca bu hücreler, HIV-1 (TLR7 yoluyla) ve bazı çift zincirli DNA virüsleri (TLR9 aracılığıyla) gibi ret-rovirüslerin neden olduğu enfeksiyona yanıt olarak IRF7’yi etkinleştirebilen TLR7 ve TLR9 — Toll benzeri reseptörler ile donatılmıştır. Sonuç olarak, bu virüslerin bir saldırısına yanıt olarak, plazmasitoid dendritik hücreler önce IFN-beta üretme gerekliliğini atlar ve aynı anda her iki tip 1 interferonu yapmaya başlar.

İncelenen her virüs, inter-feron savunma sistemini harekete geçirir ve her başarılı virüs, bu savunmayı yıkmak için birçok yol geliştirmiştir.

Ancak sitokinler sürekli tetiklendip yapıldıklarında sitokinlere yanıt veren hücreler zarar görebilir ve organların işlevi durrabilir. Bu durum, COVID19 dahil olmak üzere ciddi hastalıklara aracılık eden “sitokin fırtınası” olarak bilinir.

Adaptif bağışıklık sisteminin kilit oyuncuları olan T ve B lenfositlerin, istilacılar için dokuyu inceleyen dendritik hücreler (DC) tarafından eğitilmeleri gerekir. DC’ler patojenleri tespit eder, drenaj olan lenf düğümlerine göç eder ve T ve B hücrelerini efektör hücreler olmaları için eğitir.

Hedef dokuya ulaştıklarında, öldürücü T hücreleri, enfekte olmuş hücrelerin yüzeyindeki belirli virüs parçalarını tespit eder ve onları yok ederek virüs fabrikasını ortadan kaldırır. B hücreleri tarafından salgılanan antikorlar, virüsün yüzeyine bağlanır ve konakçı hücreye girişini engeller (nötralize edici antikorlar).

B hücreleri ayrıca virüs bulaşmış hücreleri öldürmek için diğer beyaz kan hücrelerini [NK (doğal öldürücü) hücreleri] çağıran nötralize edici olmayan antikorlar salgılar. NK hücreleri aynı zamanda profesyonel öldürücü hücrelerdir. Enfekte hücrelere karşı silahlarını hedeflemek için antikorların rehberliğini kullanırlar.

Adaptif bağışıklık sistemi ile ilgili olan şey, hem T hem de B hücrelerinin hafıza hücreleri haline gelmesidir. Aynı virüsle ikinci kez karşılaştığınızda, bellek B hücreleri çok daha hızlı ve daha yüksek kalitede antikorlar üretecektir. Bellek T hücreleri hızlı ve sağlam koruma sağlar.

Bazı B hücreleri, yıllarca spesifik antikorlar salgılayan plazma hücreleri haline gelir. Çocukken aşı olduysanız, muhtemelen on yıllar sonra aşı antijenlerine karşı antikorlarınız olacaktır. Antikorlar, istila eden patojene hemen bağlanacak ve yayılmalarını engelleyecektir.

Antikorların süresi patojenlerin tipine bağlıdır. Kızamık için, ömür boyu. Soğuk algınlığı koronavirüsleri için 1-2 yıl. Bununla birlikte, Antikorlar düşük olsa bile, hafıza B ve T hücreleri sizi hasta etmemek için yeniden enfeksiyon sırasında antikoru ve öldürücü hücreleri yeniden alevlendirebilir.

Bağışıklık kazanmanın en güvenli ve en güvenilir yolu aşılamadır. Aşılar, güçlü ve uzun süreli bağışıklığı tetiklemek için tasarlanmıştır ve doğal enfeksiyonla elde edilene üstün bağışıklık sağlayabilir. Sürü bağışıklığı geliştirmenin tek güvenli yolu budur.