Omicron’un Şaşırtıcı Anatomisi: Neden Çılgınca Bulaşıyor!

Spesifik mutasyonlar, COVID’e sebep olan bu SARS-CoV-2 varyantını bağışıklık sisteminden gizlemekte ve ona daha fazla hücreye giden yeni yollar sağlamaktadır. Orijinal Wuhan-Hu-1 suşuna göre, bu varyant, bağlanmadan ve konakçı hücrelere girişten sorumlu olan Spike proteininde 37 mutasyona sahiptir. Konakçının anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) reseptörüne bağlanan ve aynı zamanda birçok nötralize edici antikorun hedefi olan reseptör bağlama alanında 15 mutasyon vardır. Kasım 2021’de bildirilen Omicron varyantı, dünya çapında en yaygın şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) varyantı olarak Delta’nın yerini almaya hazırlanıyor.

Omicron koronavirüs varyantı insanlık tarihindeki muhtemelen en hızlı yayılan virüst oldu.  Enfeksiyöz mikroplar arasında öne çıkan bir başka virüs olan kızamık virüsüne sahip bir kişi 12 gün içinde 15 kişiye bu virüsü bulaştırabilirken, Omicron kişiden kişiye o kadar hızlı yayılır ki tek bir vaka dört gün sonra altı vakaya, sekiz gün sonra 36 vakaya ve 12 gün sonra 216 vaka çıkar. Şubat ortasına kadar, Omicron ABD nüfusunun yüzde 40’ına bulaşacak. Bu hız, bir  her sezon gripten hastalanan yüzde 8’den 5 kat daha fazla.

Alfa varyantı Kasım 2020’de tespit edildiğinde, bilim insanları, birkaç mutasyonunun bu varyantın davranışını nasıl etkileyeceği hakkında çok az şey biliyorlardı. Şimdi, bir yıllık bilgi ve verilerle araştırmacılar, Omicron’un 50’ye yakın mutasyonunun bazılarını, onun bu kadar hızlı ve etkili bir şekilde yayılmasına yardımcı olan mekanizmalara bağladılar.

Birçok çalışma, SARS-CoV-2 ve varyantlarının ACE2’ye bağlandıktan sonra bir kişinin hücrelerine girebileceği iki olası mekanizmaya odaklanmaktadır. Birincisi TMPRSS2 adı verilen ve sivri uçtan bir parça koparan ve hücrelerin zarlarına gömülen bir bölgeyi açığa çıkaran konakçı hücrelerde bulunan bir enzimi (proteaz) içerir; sonunda virüs hücrelerle birleşir ve genetik materyalini doğrudan onlara enjekte eder. Diğer, daha yavaş yol, virüsün içeriğini salmadan önce endozomlar olarak bilinen kabarcıklar yoluyla konakçı hücrelere girmesini içerir.

Omicron’un yeni BA.2 alt varyantı da dahil olmak üzere, bu varyant diğer ilgili varyantlardan iki kat daha fazla mutasyona ev sahipliği yapıyor. Spike proteininde, diğer varyantlar arasında nadiren görülen 13 mutasyon var. Bu varyantın anatomisindeki bu değişiklikler ona yeni ve şaşırtıcı yetenekler kazandırdı. Delta’yı kaba kuvvet Hulk varyantı olarak düşünürsek, Omicron’u ışık hızındaki maskeli Flaş olarak düşünülebilir!. Bu virüste fiziksel olarak değişen 4 şey var: bunlardan üçü virüsün bağışıklık sistemimizden kaçmasına ve daha bulaşıcı hale gelmesine yardımcı olurken, dördüncüsü daha hafif hastalık üretmesine neden oluyor gibi duruyor.

Kılık değiştirme. Omicron’u bu kadar bulaşıcı yapan şeyin, onun bağışıklık sisteminden saklanmak için benzersiz yeteneği görünmektedir.

Omicron spike proteininin Cryo-EM yapısı.(A) Spike proteinin alan düzenlemesini gösteren şematik bir diyagram. Omicron varyantı spike proteininde bulunan mutasyonlar etiketlenmiştir. RBM, reseptör bağlama motifi. (B) 2.79-Å çözünürlükte Omicron başak proteininin Cryo-EM haritası. Protomerler farklı mor tonlarında renklendirilir. (C) Bir protomer üzerinde modellenmiş mutasyonların yerlerini gösteren Omicron spike proteininin Cryo-EM yapısı. (D) Mutasyona uğramış kalıntıların Cα konumları kırmızı küreler olarak gösterilen iki ortogonal yönelimde gösterilen Omicron başak proteini RBD. Amino asit kalıntıları için tek harfli kısaltmalar aşağıdaki gibidir: A, Ala; C, Cys; D, Asp; E, Glu; F, Phe; G, Giy; H, Onun; ben, ile; K, Lys; L, Leu; M, Met; N, Asn; P, Pro; Q, Gln; R, Arg; S, Ser; T, Thr; V, Val; W, Trp; ve Y, Tyr.

Enfeksiyon sırasında, reseptör bağlama domeynleri (RBD’ler) adı verilen Spike’ın ucundaki yumruk şeklindeki bir amino asit kümesi, insan hücrelerinin dışındaki bir protein olan ACE2 reseptörüne tutunur. Bu talihsiz bağlanmayı önlemek için, bağışıklık sistemi, bir RBD’yi tanıyan ve ona cırtcırt gibi yapışan antikorlar (önceki enfeksiyon veya aşılama tarafından indüklenen Y-şekilli proteinler) oluşturur, böylece virüsün ACE2 ile bağlantı kurmasını engeller.

Önceki varyantlarda, RBD’ler üzerindeki bir, iki veya belki üç amino asit mutasyona uğradı ve hepsini değil sadece bazı antikorların onu tanımasını engelleyecek kadar değiştirdi. Ancak Omicron, çoğu ana antikor bağlama bölgelerinde bulunan ve daha fazla antikordan kaçınmak için 15 RBD mutasyonunu ile ayrıntılı bir kılık değiştirdi. Sanki virüs yüzünü değiştirmek için tam bir Mission: Impossible tarzı lateks maske takmış gibi oldu. 

Şu anda hastanelerde COVID için kullanılan sekiz antikor tedavisinden sadece biri hala RBD’lere bağlanıyor. Araştırmalar, RBD’lerde oluşan mutasyonların N-terminal alanı (domeyn, NTD) adı verilen ikinci bir bölgenin, virüsün aşılama veya enfeksiyon yoluyla kazanılan antikorlardan kaçınmasını sağladığını göstermiştir . Omicron’un bu kılık değiştirmesi sayesinde, varyantı yavaşlatacak çok az şey var ve yıldırım hızında yayılıyor. Bununla birlikte aşılar, özellikle destekleyici aşılar ciddi hastalıkları önlemeye devam ediyor.

Daha kararlı oldu. Omicron, bağışıklık sisteminden saklanmak için Spike’ın tepesini (ucunu) büyük ölçüde değiştirdiğinden, onun ACE2’ye bağlanması için gereken bazı amino asitleri ortadan kaldırdı. Ancak diğer mutasyonlar pek bir etki yapmadı. Science dergisinde yakın zamanda yapılan bir araştırmaya göre, RBD’ler ACE2’ye hala etkili bir şekilde bağlamak için yeni kimyasal köprüler oluşturdu. Omicron’un RBD’sindeki bazı mutasyonlar, ACE2’ye bağlanma yeteneğini engellediyse de, diğerleri ise onu güçlendirdi. Örneğin, K417N (bazik bir amino asit olan lizinin asparagine değişmesi) mutasyonu, başak proteini ACE2’ye bağlamaya yardımcı olan önemli bir tuz köprüsünü (zıt yüklü protein parçaları arasındaki bir bağ) bozdu. Bununla birlikte, diğer mutasyonların bir kombinasyonu, ACE2 bağlantısını güçlendiren yeni tuz köprüleri ve hidrojen bağları oluşturmaya yardımcı oldu.

Başak (Spike) proteini de daha kararlı hale geldi. Diğer varyantlarda, bu proteinin iki alt birimi (S1 ve S2) gevşek bir şekilde bağlanmıştır. Bu onların hızla ayrılmalarını sağlar, böylece virüs bir insan hücresiyle karşılaştığında Spike kendini bir insan hücresine gömebilir. Bununla birlikte, bu hassas düzenlemenin dezavantajı, birçok Spike’ın bir hücreye girmeden önce erken ayrılmasıdır. Bir kez parçalandığında (yani S1 ve S2 birbirinden ayrıldığında), Spike artık virüsün hücreye yapışmasına yardımcı olamaz.

Omicron’daki mutasyonlar, biri Journal of Medical Virology’de yayınlanan  ve diğerleri ön baskı olarak yayınlanan henüz diğer akademisyenler tarafından gözden geçirilmeyen araştırmalara göre, alt birimleri bir arada daha iyi tutan ince moleküler köprülere yol açmıştır. 

Kapının değişmesi. Önceki varyantlarda bir sabit durum vardı: Virüs, hücre zarını delip geçmek ya da onunla kaynaşmak (füzyon) için hücrelerimizin yüzeyindeki TMPRSS2 adlı bir protein işleme ​​(proteaz) enzimine güveniyordu. Ancak Omicron TMPRSS2 kullanmıyor. Hücreye tamamen farklı bir yoldan giriyor. Yani, ön kapıyı kırmak yerine yan taraftan giriyor.

Diğer varyantlar, genomlarını (yani mRNA’larını) bir hücreye enjekte etmek için hem ACE2 hem de TMPRSS2 proteinlerine ihtiyaç duyarken, Omicron yalnızca ACE2’ye bağlanır. Daha sonra endozom adı verilen zarla çevrili içi boş bir baloncuğun içine gömülür. Bu baloncuk, virüsü çoğalacağı ve hücreyi parçalayacağı bir hücre içi konuma sürükler.

Araştırmacılar, sayısız mutasyona rağmen, Omicron’un spike proteininin (mor, iki görünüm gösterilmiştir) bir kişinin hücrelerindeki ACE2 reseptörüne (mavi) sıkıca bağlandığını belirlediler.

Bilim adamları, Omicron’un bu şekilde iki olası avantaj elde ettiğini düşünüyor. İlk olarak, birçok hücrenin dış tarafında TMPRSS2 bulunmaz, bu nedenle virüs yüzey proteinine ihtiyaç duymuyorsa, enfekte etmek için daha geniş bir hücre repertuarına sahiptir. Mevcut hipotez, endozomlardan geçerse ve TMPRSS2’ye bağımlı değilse, yeni giriş yolu ile virüsün 7 hatta 10 kat daha fazla sayıda hücre çeşidine bağlanma özelliği kazandığı yönünde.

İkincisi, Delta varyantı ve diğerleri genellikle TMPRSS2 açısından zengin akciğer hücrelerini enfekte etmek için aşağı inerken, Omicron üst solunum yolunda hızla çoğalır ve bu da muhtemelen kişiden kişiye yayılmasına yardımcı olur. 

Gardını düşürdü. Omicron’un anatomisindeki son, dördüncü değişiklik, ilk üçün aksine varyantı daha bulaşıcı hale getirmeye yardımcı olmadı. Bunun yerine bu değişiklik, şaşırtıcı bir zayıflık yarattı ve varyantı, doğuştan gelen bağışıklık sistemi olarak bilinen bedensel savunmalarımızın bir kısmına karşı daha savunmasız hale getirdi.

Bilim insanları, Omicron ve Delta’nın, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerini istilacılara karşı uyaran interferon adı verilen küçük proteinlere verdiği tepkileri inceledi. Delta, interferon tepkisini bastırmakta ustaydı. Ama, Omicron bunun tam tersini yaptı ve interferon sinyalini aktive etti.

SARS-CoV-2’nin hücrelerle kaynaşmasının bir animasyonu. Kredi: Janet Iwasa, Utah Üniversitesi

Araştırmacılar bu değişikliğin nasıl ortaya çıktığını henüz bilmiyorlar. Koronavirüsün 26 proteininden en az 11’i interferon sistemi ile etkileşime girer ve bunların çoğu Omicron’da mutasyona uğramıştır. Ancak tam mekanizmayı bilmeden bile bilim adamları, bu değişikliğin sonuçlarının ipuçlarını görebilirler.

Akciğerler, üst solunum yolundan daha belirgin bir interferon tepkisi ile karakterize edildiğinden, Omicron’un bu tepkiye karşı savunmasızlığı, daha derindeki organa yayılmasını önleyebilir. Omicron’un interferon ile nasıl etkileşime girdiğini analiz, Omicron’un ciddi hastalığa neden olmak için vücuda ve akciğerlere girme yeteneğinde düşüş olduğunu gösterdi.

Omicron’un tüm nüfusumuz üzerindeki etkisi hafif olmasa da (hastaneye yatışlarda ve ölümlerde dev bir artış olsa da, enfekte olmuş çoğu bireyde daha az ciddi hastalığa neden oluyor gibi görünüyor. Bununla birlikte, aşılanmamış veya başka risk faktörlerine (ko-morbiditeye) sahip insanlar, şiddetli semptomlar ve ölüm açısından hala büyük ölçüde yüksek risk altındadır.

Varyantın olağandışı davranışının ardındaki ek mekanizmaların önümüzdeki aylarda tespit edilmesi muhtemeldir. Gelecekteki varyantlar başka değişikliklere sahip olabilir. Enfeksiyonlar dünya çapında birçok popülasyon arasında yayılmaya ve gelişmeye devam ederken virüs, bulaşmanın daha fazla yolunu keşfedecektir.

Kaynak: Omicron’s Surprising Anatomy Explains Why It Is Wildly Contagious

COVID değişken ailesi genişliyor. 2022’de SARS-CoV-2’nin Omicron varyantı, yaklaşan dalgalanmaları tahmin etmeyi zorlaştıran bir alt varyant “çorbası” üretti. BQ.1 ailesindeki XBB varyantı ve dalları, dünyanın bazı bölgelerinde yeni enfeksiyon dalgaları başlattı. Varyantlar, bilim adamlarının virüsün yayılmasına yardımcı olan bağışıklıktan kaçan mutasyonları tam olarak belirlemesini sağladı.