HIV Bilimi ve AIDS

HIV, insan bağışıklık sistemine saldırarak çalışan bir patojen olan “İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü” anlamına gelir. HIV, özellikle vücudun enfeksiyona karşı başlıca savunucuları olan CD4 hücrelerini hedef alır ve onları kendilerinin kopyalarını yapmak için kullanır. Antiretroviral ilaçlar, HIV’in çoğalmasını durdurmak için “HIV yaşam döngüsünün” belirli aşamalarını hedefler.

HIV, retrovirüsler adı verilen bir virüs sınıfına ve daha spesifik olarak lentivirüsler adı verilen bir alt gruba aittir ve hastalığa yavaş neden olan virüslerdendir. HIV kendi kendine çoğalamaz. Bu nedenle kendisinin yeni kopyalarını oluşturmak için CD4 hücreleri (bir çeşit düzenleyici T hücreleri) adı verilen insan bağışıklık sisteminin hücrelerini enfekte etmesi gerekir. CD4 hücreleri, vücuttaki enfeksiyonlara yanıt vermede merkezi bir rol oynayan beyaz kan (lökosit) hücreleridir. Zamanla, CD4 hücreleri HIV tarafından öldürülür ve vücudun bazı enfeksiyon türlerini tanıma ve bunlarla mücadele etme yeteneği azalmaya başlar. HIV tedavi ile kontrol altına alınmazsa, CD4 hücrelerinin kaybı ciddi hastalıkların veya “fırsatçı enfeksiyonların” gelişmesine yol açar. Normal CD4 hücre seviyelerine sahip kişilerde, bu enfeksiyonlar bağışıklık sistemi tarafından tanınır ve temizlenir. Bu enfeksiyonların bir birçoğunu bir arada yaşamak AIDS olarak adlandırılır ve HIV’in en ileri aşamasıdır; bu, bir kişinin AIDS’e (Edinilmiş veya Kazanılmış Bağışıklık Yetmezliği Sendromu) sahip olduğu söylendiği zamandır. HIV’in etkin bir şekilde test edilmesi ve tedavisi, HIV ile yaşayan insanların büyük çoğunluğunun bu aşamaya ulaşmasını engeller.

HIV’in yapısı

HIV, arkadan öne doğru çalıştığı için retrovirüs olarak adlandırılır. Diğer virüslerin aksine, retrovirüsler genetik bilgilerini DNA yerine RNA kullanarak depolar, yani bir insan hücresine girdiklerinde kendilerinin yeni kopyalarını yapmak için DNA’yı “yapmaları” gerekir. HIV küresel (evrensel) bir virüstür. Virüsün dış kabuğuna zarf denir ve bu, HIV’in CD4 T hücreleri üzerindeki CD4 reseptörüne kilitlenmesine ve hücreye girmesine izin veren “glikoproteinler” gp120 ve gp41’in Spike’larıyla (sivri uçlar) kaplıdır.

Virüs zarfının içinde matris veya matriks adı verilen bir katman bulunur. Virüsün kor kısmı, virionun merkezinde koni şeklindeki bir yapı olan kapsidde tutulur. Kapsid, HIV replikasyonu için gerekli olan iki enzimi (revers transkriptaz ve integraz) moleküllerini içerir. Bu kor kısmında ayrıca HIV’in genetik materyali olan iki adet RNA zinciri bulunur. HIV’in RNA’sı, yeni virüsler yapmak için tüm talimatları içeren 9 genden oluşur. Bu genlerden üçü (gag, pol ve env) yeni virüs partikülleri oluşturacak proteinlerin yapılması için talimatlar sağlar. Örneğin env, HIV’in zarfını oluşturan proteinleri yapmak için gereken kodu sağlar. gag, matriks ve kapsid gibi yapısal proteinleri, pol ise yeni virüsler yapmak için gerekli olan enzimleri yapar. Tat, rev, nef, vif, vpr ve vpu olarak bilinen diğer altı gen, HIV’in bir hücreyi enfekte etme, yeni virüs kopyaları üretme veya enfekte olmuş hücrelerden virüs salma yeteneğini kontrol eden proteinler yapmak için kod sağlarlar.

HIV’in yaşam döngüsü

HIV kendi kendine çoğalamaz. Kendisinin kopyalarını oluşturmak için bağışıklık CD4 hücrelerinin mekanizmalarına girmeli ve bunları kullanmalıdır.

1. Tutunma ve giriş

Yeni virüs üretme süreci, HIV bir hücreye girdiğinde başlar. Bu süreç bağlanma ve kaynaşma olmak üzere iki aşamada gerçekleşir. HIV, yüzeyinde CD4 reseptörü bulunan bağışıklık sistemi hücrelerini enfekte eder. Bu hücreler, T-lenfositleri (t hücreleri olarak da bilinir), monositleri, makrofajları ve dendritik hücreleri içerir. CD4 reseptörü, hücre tarafından bağışıklık sisteminin diğer bölümlerine antijenlerin varlığını bildirmek için kullanılır. HIV, bir CD4 hücresiyle temas kurduğunda, HIV yüzeyindeki gp120 Spike proteini, CD4 reseptörüne ve başka bir yardımcı reseptöre (CCR5 veya CXCR4) kilitlenir. Virüsün gp41 proteini, HIV zarfını hücre duvarı ile kaynaştırmak için kullanılır. Bu füzyon süreci, HIV kapsidinin CD4 hücresine girmesine izin verir. Bağlanma ve giriş süreçlerinin farklı aşamalarını engellemek için çeşitli antiretroviral ilaç türleri geliştirilmiştir:

CCR5 inhibitörü
Tutunma inhibitörü
Füzyon inhibitörü

Virüsün yüzeyindeki gp41 ve gp120 proteinleri, antikor tepkileri üretmek üzere tasarlanmış aşılar için de iyi hedeflerdir.

2. Revers transkripsiyon

HIV RNA’sı hücreye girdiğinde, konakçı hücrenin DNA’sına entegre edilebilmesi için proviral DNA’ya “yeniden (revers) kopyalanması” gerekir. HIV, RNA’yı hücre içinde proviral DNA’ya dönüştürmek için revers transkriptaz enzimini kullanır. Revers transkriptazın etkisini ve proviral DNA oluşumunu durdurmak için iki tip antiretroviral ilaç geliştirilmiştir: Nükleozid ve nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI’ler ve NtRTI’ler), oluşan HIV DNA zincirine bir nükleozid (azotlu bir baz, fosfat grubu ve şeker içeren DNA veya RNA yapıtaşı) veya nükleotit (azotlu bir baz ve şeker içeren DNA veya RNA yapıtaşı) ekleyerek zinciri sonlandırır ve böylece HIV üretimi bloke edilir. Nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTI’ler), doğrudan revers transkriptaz enzimine bağlanarak HIV üretimini bloke eder.

3. Entegrasyon

HIV RNA’sı DNA’ya dönüştürüldükten sonra, HIV’in integraz enzimi, proviral DNA sarmalının ucuna yapışır ve hücre çekirdeğinin duvarından geçirilir. Proviral DNA hücre çekirdeğine girdiğinde, konakçının DNA’sına bağlanır ve ardından HIV DNA zinciri, konakçı hücre DNA’sının içine eklenir. HIV DNA zincirinin konakçı hücre DNA’sına transferini bloke etmek için HIV integraz inhibitörleri geliştirilmiştir. Proviral DNA, konakçı hücrenin DNA’sına entegre edildikten sonra, HIV DNA’sı hücresel DNA içinde uykuda (latent) kalır. Bu aşamaya “latentlik” denir ve hücre “gizli enfekte” olarak tanımlanır. En hassas testler kullanılırken bile bu latent olarak enfekte olmuş hücreleri tespit etmek zor olabilir.

4. Transkripsiyon ve Translasyon

Aktif hale gelmesi için bir sinyal alırsa, CD4 hücreleri HIV RNA’sı üretecektir. Enfeksiyöz (bulaşıcı) bir ajanla karşılaştıklarında CD4 hücreleri aktive olur. Hücre aktif hale geldiğinde HIV, mRNA yapmak için konakçı enzimi olan RNA polimerazı kullanır. Bu mRNA, yeni ve uzun viral ancak inaktif proteinler yapmak için talimatlar sağlar. HIV proteinlerinin uzun zincirleri, HIV’in proteaz enzimi tarafından daha küçük ancak aktif zincirlere bölünür.

5. Montaj ve tomurcuklanma

Bu protein zincirleri hücre duvarında yeni virüsler oluşturmak üzere bir araya gelmeye başlar.

HIV proteaz inhibitörleri, HIV’in proteaz enziminin aktivitesini bloke etmek için tasarlanmıştır.

Virüs hücre duvarından tomurcuklanırken, genomu HIV’in gag proteininden üretilen bir kapsid içine alınır. Yeni virüs monte edildikten sonra hücre zarını iterek hücreyi terk etmelidir. Hücreyi tamamen terk etmek ve bulaşıcı hale gelmek için virüsün, hücre zarından lipitleri (yağları) devşirmesi ve yüzey glikoproteinlerini (gp120 ve gp41 gibi hücreye yapıimada ve girmede rol alan proteinleri) yapması gerekir.

Olgun bir virüs üretmek için gerekli olan gag proteininin kesilmesini engellemek için olgunlaşma inhibitörleri geliştirilmektedir.

Enfeksiyonun klinik evreleri

1. Birincil (akut) HIV enfeksiyonu

HIV vücuda vajina veya rektumun mukoza zarlarındaki CD4 hücrelerini enfekte ederek veya kan dolaşımındaki CD4 T hücrelerinin doğrudan enfeksiyonu ile girer. Bu aşamada antiretroviral ilaçlar eğer sürekli olarak alınırsa, maruziyet öncesi profilaksi (korunma), HIV enfeksiyonunu önleyebilir. Üç ilaçlı antiretroviral kombinasyonla maruziyet sonrası profilaksi, bu aşamada ve maruziyetten 72 saat sonrasına kadar HIV enfeksiyonunu önleyebilir.

Dendritik hücreler HIV ile ilk karşılaşanlardandır. Bu hücrlerin görevleri bulaşıcı ajanları lenf düğümlerine taşımaktır. Maruz kaldıktan yaklaşık 24 ila 48 saat sonra HIV lenf düğümlerine ulaştığında, vrüsün birincil hedefi olan CD4 T-hücreleri gibi diğer diğer bağışıklık hücreleri aktive olur.

HIV burada, lenf düğümlerinde çoğalmaya başlar. Bu aşamada, viral yük (HIV RNA) testi veya antikor testi ile kanda HIV saptanamaz. Bu aşama 7 ile 21 gün arasında sürebilir ve bu süre içinde HIV ancak doğrudan lenf bezi dokusundan örnek alınarak (biyopsi) tespit edilebilir. HIV enfeksiyonunun bu aşamasında başlatılan üç ilaçlı antiretroviral tedavi, HIV’in vücutta HIV enfeksiyonunun bir “rezervuarını” oluşturan bağışıklık sisteminin uzun ömürlü hücrelere yayılmasını büyük ölçüde sınırlayabilir. Enfeksiyondan birkaç hafta sonra HIV, viral yük testi ile kanda saptanabilir hale gelir. Bu noktada, kandaki HIV seviyeleri çok yükseldiği için insanlar akut HIV enfeksiyonu belirtileri yaşamaya başlayabilir. Akut HIV enfeksiyonunun yaygın semptomları arasında ateş, vücutta kızarıklık, şişmiş lenfe bezleri bulunur. Ateş ve kızarıklık, akut HIV enfeksiyonunun en yaygın belirtileri olsa da, herkes bunları yaşamaz.

Akut enfeksiyon belirtileri 2 hafta kadar sürebilir. Viral yük bu sırada zirveye ulaşır ve kanın ml’si başına 1 milyon kopyanın üzerine çıkabilir. CD4 hücre seviyeleri de bu sırada düşecektir. Kan, meni ve vajinal sıvıdaki HIV düzeylerinin çok yüksek olduğu enfeksiyondan sonraki ilk birkaç ayda HIV’in bulaşma olasılığı en yüksektir. Enfeksiyondan yaklaşık üç ila dört hafta sonra HIV antijeni (p24) de saptanabilir hale gelecektir. HIV antikorlarının tespiti ile HIV p24 antijenini birleştiren ‘dördüncü nesil’ antikor/antijen testleri bu aşamada pozitif sonuç gösterecektir. 4 ila 8 gün içinde, yalnızca kan kullanılarak yapılan HIV antikoru testleri pozitif sonuç gösterecektir. Kanda HIV seviyeleri düşmeye başlar ve CD4 seviyeleri enfeksiyondan önceki seviyeye olmasa da tekrar yükselmeye başlar. Yaklaşık 6 ay sonra viral yük ve CD4 seviyeleri “ayar noktası” olarak bilinen bir seviyede kararlı hale gelir.

2. Kronik enfeksiyon

HIV enfeksiyonu birkaç yıl daha ciddi hastalığa neden olmaz. Bu dönem asemptomatik dönem olarak bilinir. HIV, CD4 hücre sayısı 200 hücre/mm³‘ün altına düşene kadar vücuttaki CD4 hücrelerinin sayısını kademeli olarak azaltır. CD4 hücre sayısı bu seviyenin altına düştükten sonra AIDS’e bağlı enfeksiyonların (fırsatçı enfeksiyonlar) gelişme riski büyük ölçüde artar. Asemptomatik faz ortalama olarak yaklaşık on yıl sürer. Asemptomatik fazın uzunluğu, CD4 hücre sayısının ne kadar hızlı düştüğüne bağlıdır. Bir kişinin viral yükü çok yüksekse (100.000 kopya/ml’nin üzerinde), CD4 hücrelerini daha hızlı kaybeder. Antiretroviral tedavi, HIV’i saptanamayan seviyelere bastırır, CD4 hücre sayısını normal seviyelere döndürür ve asemptomatik faz sırasında herhangi bir zamanda başlanır ve her gün alınırsa hastalığı önler. Tüm tedavi kılavuzları, kişilerin HIV teşhisi konulduktan sonra hazır oldukları anda tedaviye başlamalarını önermektedir. Asemptomatik faz sırasında, CD4 hücre sayıları ve viral yük testleri, HIV hastalığının ilerlemesini izlemekte (prognoz) kullanılabilir.

HIV, bağışıklık sisteminden neden bu kadar gizlenebiliyor? “HIV rezervuarı” ne demektir?

HIV, antiretroviral tedavi ile kontrol altına alınabilse de vücuttan atılamaz. Bunun nedeni, HIV’in virüslerle enfekte olan hücrelerden kurtulmak için normal bağışıklık sistemi mekanizmalarından kaçmasıdır.

HIV, kendisini insan bağışıklık sistemi hücrelerinin DNA’sına entegre eder ve yalnızca hücre bir enfeksiyona yanıt vermesi için uyarıldığında çoğalır. Bu hücrelere “latent (gizli) olarak enfekte” hücreler denir. Bu hücreler, bağışıklık sistemi tarafından enfekte olarak tanınmazlar ve öldürülmezler. Bu da hücrenin yaşadığı sürece vücutta kalmalarına izin verir.

HIV ile enfekte olan hücrelerin bazıları çok uzun süreli hafıza T hücreleridir. Latent (gizli, sessiz) enfekte olmuş hücrelerin rezervuarları lenf düğümlerinde, dalakta ve bağırsakta kurulur. HIV ayrıca beyindeki hücrelere de bulaşır, ancak HIV’in beyinden vücudun diğer bölgelerine geçip geçemeyeceği belirsizdir. HIV ayrıca makrofajlarda (büyük ölçüde dokularda bulunan doğuştan gelen bağışıklık hücreleri) ve bulaşıcı ajanları tanıyan ve diğer bağışıklık hücrelerini bunları ortadan kaldırmaları için uyaran dendritik hücrelerde uzun yıllar kalabilir.

Latent olarak enfekte olmuş hücreler aktive edilmeden çoğalabilir ve HIV ayrıca bağırsaklardaki ve diğer rezervuarlardaki dokularda hücreden hücreye geçebilir. Bu durum, virüsün bağışıklık sisteminden kaçtığı ve diğer hücrelere bulaşmadan önce antiretroviral ilaçlar tarafından baskılanmadığı anlamına gelir.

HIV ile enfekte olmuş hücrelerin bir rezervuarının vücutta ne kadar çabuk oluştuğu belirsizdir. Enfeksiyondan sonraki birkaç gün veya hafta içinde antiretroviral tedaviye başlayan az sayıda insanda yapılan gözlemler, bu kişilerin daha az HIV bulaşmış hücreye sahip olduklarını ve antiretroviral tedaviyi bırakırlarsa bile, bazılarının tedaviye devam etmeden HIV’i uzun süre kontrol edebildiğini göstermektedir.

Kaynaklar: Avert