SARS-CoV-2 enfeksiyonunun neden olduğu COVID-19, akciğer patolojisi ve ekstrapulmoner (akciğer dışı) komplikasyonlar ile karakterizedir. Tip I interferonlar (IFN’ler), COVID-19’un patogenezinde önemli bir role sahiptir. Tip I IFN’lerin hızlı indüksiyonu virüs yayılmasını sınırlamasına rağmen, enfeksiyonun geç fazında tip I IFN seviyelerinde sürekli bir artış anormal enflamasyon ve kötü klinik sonuç ile ilişkilidir. Sitozolik DNA’ya karşı (hücrenin çekirdeği dışındaki sıvı kısımda bulunan DNA) bağışıklığı kontrol eden interferon genleri (STING, Stimulator of Interferon Genes) yolağının, siklik GMP-AMP sentaz (cGAS) uyarıcısının COVID-19’da anormal tip I IFN yanıtlarının kritik bir sürücüsü olduğu gösterilmiştir. STING, konakçın antiviral savunma yolakları arasında ana bir unsurdur.
Koronavirüsler gibi RNA virüsleri tarafından enfeksiyon, replikasyonda bir ara madde olarak çift sarmallı RNA (dsRNA) üretir; dsRNA, tip I/III interferonların (IFN’ler) ve diğer doğuştan gelen pro-enflamatuar sitokinlerin ve ayrıca oligoadenilat sentetazların (OAS)-RNaz L‘nin transkripsiyonunu indükleyen bir dizi sinyal yolağını uyarmak için konakçı RNA motif tanıma reseptörleri (PRR’ler, pattern recognition receptors) ve protein kinaz R (PKR) yolakları tarafından algılanır. Oligoadenilat sentetaz (OAS), interferon sinyaline tepki veren, hem viral hem de konakçı RNA’ları parçalayarak viral saldırıya karşı koyan bir antiviral enzimdir. IFN’ler, viral enfeksiyonu temizlemek için konakçı hücrede bir “antiviral durum” oluşturmak için çok sayıda akış-aşağı IFN ile uyarılan genleri (ISG’ler) indükleyebilir. Ek olarak, pro-enflamatuar sitokinler ve kemokinler, adaptif bağışıklık tepkisini güçlendirir ve virüs enfeksiyonuyla daha fazla mücadele etmek ve virüs yayılmasını sınırlamak için çeşitli bağışıklık hücrelerini harekete geçirir. Bununla birlikte, SARS-CoV-2 ve diğer birçok koronavirüs, doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinden kaçınmak için birden fazla mekanizma geliştirmiştir. Örneğin, bu koronavirüsler, IFN sinyali, OAS-RNase L ve PKR yolları dahil olmak üzere konakçı antiviral yolakları hedefleyen proteinler kodlarlar. Ek olarak, koronavirüsler, virüs kaynaklı sitozolik çift membranlı veziküllerin içinde çoğalır ve bu sayede dsRNA’larını sitozolik reseptörler tarafından tanınmaktan korur. Ayrıca, 5′ başlıklı ve 3′ poli(A) sekansına sahip viral genomik RNA, viral genoma ulaştıktan hemen sonra enfeksiyonu başlatmak için konakçı ribozom mekanizması tarafından 16 yapısal olmayan proteinlere (NSP’ler) çevrilen mesajcı RNA (mRNA) olarak işlev görür. Bütün bu taktikler, virüsün bağışıklık yıkımından kaçmasına ve birincil enfekte hücrelerde hızlı ve engelsiz viral replikasyon oluşturmasına izin vererek çok sayıda virüs kopyası üretir. Bu NSP’lerin bazıları ve ayrıca viral yardımcı (aksesuar) proteinler, konakçının doğuştan gelen bağışıklık tepkisini azaltmaya da hizmet eder.
Koronavirüsler, konakçı antiviral yolaklardan kaçabilse de, bu yolakların ön aktivasyonu, koronavirüs enfeksiyonunu ve replikasyonunu bir dereceye kadar engelleyebilir. IFN’lerin enfeksiyondan hemen sonra koruyucu olmaları ancak daha sonra patolojik hale gelmeleri, enfeksiyonun erken aşamalarında bir IFN yanıtının ortaya çıkarılmasının SARS-CoV-2 enfeksiyonunu, yayılmasını ve ilişkili patogenezi bloke etmek için kritik olduğunu düşündürmektedir. Bu düşünce, erken bir IFN yanıtının ortaya çıkmamasının hastalığın ciddiyeti ile ilişkili olduğunu gösteren SARS-CoV çalışmaları tarafından desteklenmektedir. Son zamanlarda, IFN sinyal yolaklarındaki eksiklik de ciddi COVID-19 ile ilişkilendirilmiştir .
STING, konakçı antiviral savunma yolağının kilit bir aracısıdır. STING yolunun kanonik rolü, hasarlı DNA’yı ve DNA virüsleri tarafından enfeksiyonu algılamaktır. Son çalışmalar, STING yolağının RNA virüsü enfeksiyonunu algılamada da rol oynadığını göstermiştir. Akış-yukarı nükleik asit sensörlerinden gelen sinyallerle aktivasyondan sonra STING, kendisini fosforile etmek için TANK bağlayıcı kinaz 1’i (TBK1) devşirir. STING-TBK1 kompleksi, Golgi kompleksi boyunca IRF3’ü fosforile ettiği perinükleer lizozomal bölmelere yer değiştirir. Aktif STING ayrıca IKK’yı IκBαB’yi fosforile etmesi için uyarabilir, bu da onun bozulmasına ve NF-KB aktivasyonuna neden olur. Aktive edilmiş IRF3 ve NF-κB, daha sonra tip I IFN’lerin ve diğer enflamatuar sitokinlerin transkripsiyonunu indüklemek için çekirdeğe gelerek bir antiviral durum oluşturabilir. Koronavirüsün immün kaçışının üstesinden gelmek ve viral enfeksiyonu önlemek için konakçı IFN’lerinin ve antiviral ISG üretiminin aktivasyonunun zamanında olması gerekir.
Kaynaklar:
The cGAS–STING pathway drives type I IFN immunopathology in COVID-19
Activation of STING Signaling Pathway Effectively Blocks Human Coronavirus Infection
Bilim Blogu: Zor Olanı Sormak! 