Karışık bir başlangıçtan sonra, çoğu tümörde protein p53‘ün işlev bozukluğu olduğu artık anlaşılmıştır.
Bilim adamları 1979’da p53 ile ilk karşılaştıklarında, bu merak uyandıran ama Dünya’yı sarsmayan bir keşifti. Altı araştırma grubu bağımsız olarak, moleküler ağırlığı yaklaşık 53 kilodalton olan bir hücresel protein keşfetti. Bu nednle bu proteinin adı da buradan gelir… Görünüşe göre p53, simian virüs 40 (SV40) adı verilen tümör indükleyen bir virüsle etkileşime giriyordu ve araştırmacılar kısa süre sonra, p53’ü kodlayan bu yeni klonlanmış geni ifade etmeye zorlanan sağlıklı hücrelerin hızla kanserli hale geldiğini gösterdiler.
Ancak, gerçek daha karmaşıktı. Daha fazla araştırmacı p53’ü incelemeye başladıkça, genin tümöre neden olan versyonlarının gerçekten mutasyona uğradığı ortaya çıktı. 1980’lerde insanlardan ve farelerden klonlanan genin mutasyona uğramamış veya vahşi tip versyonu, tam tersi etki yaptı: gen, güçlü bir tümörijenez inhibitörü olarak görev yapıyordu. Daha önceki bilim adamları boyutunu bile yanlış bulmuşlardı; p53’ün gerçek moleküler ağırlığı 44 kilodalton’a yakındı.
Araştırmacıların bu gerçeğe ulaşmasından bu yana geçen otuz yılda, p53’ün biyolojik önemi her zamankinden daha belirgin hale geldi. Protein, çok çeşitli temel hücresel işlevleri koordine eder ve evrimsel tarihi, Dünya’daki en eski çok hücreli yaşamın bazılarına kadar uzanır. Çoğu zaman, gerekli olana kadar p53’ün hücredeki seviyesi düşük tutulur. Çevresel stres, anormal metabolik aktivite, genetik hasar ve yaşlanma, proteinin aktivasyonunu tetikleyebilir ve p53’ün uygun bir tepki başlatmak için yüzlerce genin ifadesinin doğrudan düzenlemesini sağlar.
Bazı hücresel krizler küçük olabilir ve hücresel işlevi eski haline getirmek için onarıma odaklanan bir yanıt gerektirebilir. Bununla birlikte, katastrofik sorunlar, daha fazla zararı önlemek için bir hücrenin kendi kendini yok etmesine yol açabilir.
Bu işlevler, p53’ü kansere yol açabilecek biyolojik ve çevresel saldırılara karşı çok önemli bir savunma haline getirir ve bazı insanların bu proteini “genomun koruyucusu” ya da “genomun gardiyanı” olarak adlandırmasına yol açmıştır. TP53 geninin mutant formları üzerine yapılan bu erken çalışmaların gösterdiği gibi, p53’ün işlevini bozan mutasyonlar, kanserin iyi bilinen itici güçleridir. Tüm kanserlerin yaklaşık yarısı p53 mutasyonları ile ilişkilidir ve bu tür mutasyonlarla doğan insanların yaklaşık %90’ı Li-Fraumeni Sendromu olarak bilinen nadir bir kalıtsal durumda yaşamlarının belli bir everesinde kanser geliştirecektir. p53’ün kendisi bozulmadan kalsa bile, diğer faktörler onu zincire vurabilir ve hücreleri tümör oluşumuna duyarlı hale getirebilir.
p53’ün ve onun sayısız mutantlarının işlevine ilişkin inanılmaz sayıda araştırma dosyasına rağmen, kanserde p53 yolağını seçici olarak hedefleyebilecek onaylanmış hiçbir ilaç hala yoktur. Ancak, spesifik p53 mutasyonlarının yıkıcı etkilerini nötralize eden veya bazı tümörlerde görülen aşırı p53 inhibisyonunu etkisiz hale getiren moleküller de dahil olmak üzere, bazı umut verici saldırı yolları vardır. Bu ve diğer terapötik yaklaşımlardaki ilerlemeler ve iyi seçilmiş kombinasyon terapilerinin tanımlanması, nihayetinde çok çeşitli tümör tiplerine karşı zaferle sonuçlanabilir.
Birçok tümör, kanserin önemli bir baskılayıcısı olan p53 proteininin işlev bozukluğunu gösterir. Ancak, bu işlev bozukluğunun nedeni değiştiği için, potansiyel tedaviler değişmelidir.
p53, daha birçok dolaylı olarak etkilenen 300’den fazla geni doğrudan düzenler.
p53 proteinini kodlayan gen (TP53 olarak bilinir), insan genomunda en iyi çalışılmış gendir ve 1979’daki keşfinden bu yana 10.000’den fazla makalede alıntılanmıştır.
Sağlıklı hücreler düşük seviyelerde p53 ifade eder. Protein normalde engellenmiş bir durumda tutulur ve bu aktif olmayan p53 molekülleri hızla parçalanır. Aktif olmayan p53 moleküllerinin ortalama yarı ömrü sadece dokuz dakikadır.
MDM2 adı verilen düzenleyici bir protein, p53’ü aktif olmayan durumunda tutar. Normal koşullar altında, MDM2, hücre tarafından yok edilmek üzere işaretleyen kimyasal modifikasyonları p53’e ekler.
Çeşitli hücresel stresörler, MDM2’nin p53’ten ayrılmasına neden olabilir. Bu olduğunda, p53 sitoplazmadan çekirdeğe gönderilir. Bu stres tetikleyicilerinin çoğu doğrudan kanserle bağlantılıdır.
TP53 genindeki mutasyonlar veya p53’ü düzenleyen proteinlerin işlev bozukluğu nedeniyle p53’ün işlevi kaybolabilir. Her iki durumda da, bu sorunlar kansere ilerlemesi için yeşil ışık verir.
Mutant p53’lü tümörler. TP53 geni, tümörlerin %50’sinden fazlasında mutasyona uğramıştır. p53 mutasyonlarının yaklaşık %80’i, proteinin DBD’sindeki (DNA bağlanma domeyni) amino asitleri etkileyerek yanlış katlanmasına neden olur ve ayrıca hedef genlerin tanınmasına müdahale eder. TP53’ün mutasyona uğramış bir kopyası bile, diğer normal p53 proteinleri ile birlikte kusurlu bir p53 proteininin işlevsel olmayan bir tetramer oluşturacağı göz önüne alındığında, tümör oluşumunu tetikleyebilir. Bazı araştırmalar, mutant p53’ün, yanlış katlanmış protein kümeleri olarak birikerek de hasara yol açtığını ileri sürmektedir.
Vahşi tip p53’lü tümörler. TP53 mutasyona uğramasa bile, p53 işlevi yine de bozulabilir. Örneğin, bazı tümörler, p53’ü aktif olmayan bir durumda tutan aşırı MDM2 üretir.
40 yıllık araştırmadan sonra bile, klinisyenler hala p53 işlev bozukluğu olan tümörleri spesifik olarak hedefleyebilecek ilaçlardan yoksundur. Ancak birkaç umut verici terapötik strateji şu anda deneniyor.
Mutant p53’lü tümörler. Bazı küçük moleküllü ilaçlar, mutant p53’ü normal katlamayı geri yükleyecek şekilde bağlayabilir. Bu tür birkaç ilaç şu anda klinik öncesi veya erken evre klinik geliştirme aşamasındadır. Ancak bu yaklaşım, tedavinin her hastanın özel TP53 mutasyonuna göre ayarlanmasını gerektirir.
Vahşi tip p53’lü tümörler. MDM2’nin p53’ü inhibe etme yeteneğini bloke eden ilaçlar, aşırı MDM27 üreten tümörler için bir çözüm sunabilir. Şu anda birden fazla şirket, klinik deneylerde bu tür aday ilaçlara sahiptir.
Şimdiye kadar test edilen p53 odaklı ilaçlar, kendi başlarına minimal veya mütevazı bir etkinlik göstermiştir. Ancak bu ilaçlar, p53 işlevini normalleştirmeye yardımcı olarak, onlara bir destek sağlamak için mevcut terapötik stratejilerle birlikte kullanılabilir.
Apoptoz indükleyicileri. Tümör hücrelerinin hücre ölümünü engellemek için yararlanabileceği çok sayıda protein vardır. p53 işlevini geri getirmek, MCL-1 olarak bilinen bunlardan birinin bozulmasını sağlar. Bu tedaviyi, BCL-2 gibi benzer proteinleri yok eden ilaçlarla birleştirmek, apoptozu tek başına tedavi etmekten daha etkili bir şekilde teşvik edebilir.
Bağışıklık hücresi aktivatörleri. p53 fonksiyonunun kaybı, tümörleri bağışıklık sistemi baskılanmış bir duruma sokar. Normal işlevi geri getirmek, tümörleri kontrol noktası inhibitörü pembrolizumab gibi ilaçlara yanıt vermeye hazırlayabilir.
Kaynak
p53: an anticancer protein’s chequered past and promising future
Bilim Blogu: Zor Olanı Sormak! 