COVID-19’un immünolojisi ve immünopatolojisi

Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) enfeksiyonları üzerine tetiklenen bağışıklık tepkisini deşifre etmek, şiddetli ve ölümcül COVID-19’un etkenlerini belirlemek ve sonrasında semptomların uzamasına neyin yol açtığını anlamak için dünya çapında önemli araştırmalar yapılmıştır.

Aralık 2019’da Çin Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi, nedeni bilinmeyen bir dizi pnömoni (zatüre) vakası bildirdi. Yeni beta koronavirüs genomunun ilk tam dizisi daha sonra Ocak 2020’de tanımlandı. 

COVID-19, tamamen asemptomatikten, şiddetli hastalık ve ölüme kadar değişen semptomlarla kendini gösterir. En yaygın belirtiler ateş, öksürük ve nefes darlığıdır; ek yaygın semptomlar arasında yorgunluk, kas ağrısı, mide bulantısı, kusma, ishal, baş ağrısı, halsizlik, burun akıntısı, anosmi ve yaşlanma bulunur. Pnömoni, akut solunum sıkıntısı sendromu, karaciğer hasarı, kalp hasarı, felç dahil tromboz, böbrek hastalığı, nörolojik hastalık ve sepsis dahil olmak üzere çok çeşitli komplikasyonlar ciddi hastalık ve ölüme yol açabilir.

 Akut ve şiddetli CovidAkut ve şiddetli Covid
Organ sistemiYaygın semptomlarPotansiyel komplikasyonlar Uzun Covid
SolunumÖksürük
Dispne,
Rinore
(burun akıntısı)
Pnömoni
Akut solunum
sıkıntısı sendromu (ARDS)
Solunum yetmezliği
Dispne, öksürük, interstisyel
akciğer hastalığı
SistemikAteş
Yorgunluk
Sepsis, böbrek hasarı
Karaciğer hasarı
Ateş, yorgunluk,
egzersiz sonrası halsizlik
Sinir sistemiBaş ağrısı
Konfüzyon
Anosmi
(koku kaybı)
Ageusia
(tat kaybı)
İnme
Nöbet
Guillain-Barre sendromu
Hafıza eksikliği,
konsantrasyon kaybı, uyku zorluğu,
duygudurum bozukluğu, parestezi,
miyelopati, nöropati,
anosmi, ageusia, bulanık
görme, kulak çınlaması, baş ağrısı
KardiyovaskülerGöğüs ağrısı
Nefes darlığı
Miyokard enfarktüs
Miyokardit
Kardiyojenik şok
Stres kaynaklı kardiyomiyopati
Pıhtılaşma anormallikleri
Göğüs ağrısı, çarpıntı,
hipertansiyon, anjina,
miyokardit, perikardit,
kardiyak aritmiler,
postural ortostatik
sendrom
GastrointestinalBulantı
Kusma
İshal
Anoreksiya (iştah kaybı)
Akut pankreatit
Akut apandisit
Bağırsak tıkanıklığı
Bağırsak iskemisi
Hemoperitoneum
Abdominal kompartman
sendromu
İshal, kusma,
bulantı,
iştahsızlık, hepatit
DeriDöküntüYokSaç dökülmesi
Kas-iskelet sistemiMiyaljiler
(kas ağrıları)
YokMiyalji, artralji, güçsüzlük
EndokrinHiperglisemiŞeker hastalığıSıcak/soğuk hissi, tiroid
anormallikleri, diyabet,
hormonal anormallikler
TABLO COVID-19’un yaygın belirtileri ve olası komplikasyonları.

Virüs evrimleştikçe ve yeni varyantlar ortaya çıktıkça, bu tür varyantların önceki enfeksiyon veya aşılama yoluyla oluşturulan bağışıklıktan kaçarak veya daha şiddetli hastalığı indükleyerek patogenezi artırabileceğine dair endişeler olmuştur. Örneğin, 1.351 (Beta), P.1 (Gama) ve yakın zamanda açıklanan B.1.1.529 (Omicron) gibi bazı endişe verici varyantlar (EVV’lar), aşı aracılı ve enfeksiyon sonucu sağlanan bağışıklığa daha az duyarlı mutasyonlara sahiptir.  B.1.1.7 (Alpha) ve B.1.617.2 (Delta) gibi suşların daha hızlı yayıldığı ve ayırt edilmesini zorlaştırdığı bilinmesine rağmen, bazı varyantların birincil enfeksiyon üzerine diğerlerinden daha şiddetli hastalığa neden olup olmadığı daha az açıktır.

SARS-CoV-2’ye karşı doğuştan gelen bağışıklık

Coronavirüsler, ~30.000 bazdan oluşan pozitif anlamlı tek zincirli bir RNA genomuna sahip zarflı virüslerdir. SARS-CoV-2, ciddi akut solunum sendromu koronavirüsü (SARS-CoV) ve Orta Doğu solunum sendromu koronavirüsünü (MERS-CoV) de içeren Betacoronavirus cinsinin bir üyesidir. 

Doğuştan gelen bağışıklık sistemi, virüslerin varlığını tespit etmek için çeşitli motif tanıma reseptörleri (PRR’ler) kullanır. Koronavirüsler gibi RNA virüsleri iki ayrı strateji ile tespit edilir. Bir stratejide, plazmasitoid dendritik hücreler (pDC’ler) gibi özel bağışıklık hücreleri, Toll-benzeri reseptör 7 (TLR7) aracılığıyla endozom içinde gelen viral genomik RNA’yı tespit eder. Diğer hücre tipleri, sırasıyla endositozlu çift zincirli RNA’yı (dsRNA) veya tek zincirli RNA’yı (ssRNA) tanıyabilen endozomal TLR3 (çeşitli hücrelerde) ve TLR8’i (miyeloid hücrelerinde) ifade eder. Alveolar makrofajlar solunum yolunun boşluğunu gözetlerler ve ilk savunma hattını sağlarlar. Diğer strateji, enfekte olmuş hücrelerde viral tanımayı içerir. Viral replikasyon sırasında dsRNA ara ürünleri, RIG-I ve MDA5 gibi sitozolik RNA sensörleri veya RIG-I benzeri reseptörler (RLR’ler) tarafından tanınabilir. TLR’lerin ve RLR’lerin devreye girmesi üzerine, SARS-CoV-2, bu yolakları bloke eden bir dizi viral proteinin ifadesi yoluyla doğuştan gelen tanıma, sinyal, IFN indüksiyonu ve IFN ile uyarılan genlerden (ISG’ler) kaçınmakta ustadır. Sonuç olarak, diğer solunum yolu virüslerine kıyasla SARS-CoV- 2 ile enfekte olmuş kişilerin akciğerlerinde veya periferik kanında daha düşük IFN-I veya IFN-III seviyeleri tespit edilir. IFN-III (IFN-λ1 ve IFN-λ3) ve ISG’ler, düşük hastalık riski veya şiddeti olan hastaların üst solunum yollarında ifade edilirken, IFN-λ2 ve tip I IFN’lerin ekspresyonu (ancak ISG’ler değil) üst solunum yollarında artabilir. Şiddetli COVID-19 geliştirenlerin solunum yolları IFN yolaklarına müdahale eden genetik mutasyonlara veya otoantikorlara sahiptir. Hastalığın geç evresi sırasında, uzun süreli IFN salgılanması , muhtemelen enflamatuar hücresel sızıntıları harekete geçiren kemokinlerin indüksiyonu yoluyla daha kötü hastalık sonuçlarıyla ilişkilidir. Ek olarak, COVID-19’a, kan ve akciğerlerdeki pDC’ler ve geleneksel DC’ler (cDC’ler) dahil olmak üzere bağışıklık koruyucu hücrelerinin sayısında önemli bir düşüş eşlik eder.

PRR sinyali tarafından indüklenen doğuştan gelen bağışıklık tepkileri, viral temizliğe aracılık etmek için efektör hücreleri aktive eder. Örneğin NK hücreleri, viral olarak enfekte olmuş hücrelerin saptanmasına ve ortadan kaldırılmasına katkıda bulunur. Bununla birlikte, şiddetli COVID-19 hastalarında, NK hücreleri kanda tükenir ve antiviral işlevlerini bozan transforme büyüme faktörü-β’nın (TGF-β) bir sonucu olarak işlevsiz hale gelir. Güçlü antiviral bağışıklığı algılayıp tetikleyerek akciğerlerde önemli bir koruyucu rol oynayan alveolar makrofajlar, hastalığı ciddi olan hastaların akciğerlerinde önemli şekilde tükenir. IFN-I ve IFN-III’ün aracılık ettiği bozulmuş erken antiviral savunmanın aksine, proenflamatuar sitokinler ve kemokinler önemli ölçüde yükselir. Ek olarak, orta derecede hastalığı olan hastalarla karşılaştırıldığında, ciddi hastalığı olan hastaların kan dolaşımında T hücreleri büyük ölçüde tükenmiştir; bu, viral olarak enfekte olmuş hücreleri temizleyebilen adaptif efektör T hücrelerinin (CD4+, CD8+, Treg) indüksiyonunun şiddetli hastalarda muhtemelen bozulduğunu düşündürmektedir. 

SARS-CoV-2’ye karşı uyarlanabilir bağışıklık

Uyarlanabilir (kazanılmış veya adaptif bağışıklık da denir) bağışıklığın viral enfeksiyon ve hastalıktan korunmadaki kilit rolü göz önüne alındığında, hümoral antikor ve hücre aracılı bağışıklık çalışması, koruma bağıntılarını tanımlamak, bağışıklık temelli tedaviler geliştirmek amacıyla ve aşı tasarımı ve uygulamasının optimize edilmesi için bilim camiası tarafından yaygın bir şekilde sürdürülmüştür. Antikorlar, viral spike (S) proteininin ACE2 reseptörüne bağlanmasını bloke ederek SARS-CoV-2’yi nötralize edebilir ve kompleman ve Fc reseptörlerine bağlanarak efektör fonksiyonunu destekleyebilir. Yapı yönlendirmeli serolojik çalışmalar, nötrlizan antikorların çoğunun, S proteininin reseptör bağlama alanındaki (RBD) farklı epitoplara ve esas olarak reseptör bağlama motifini (RBM) temsil eden 1a ve 1b bölgelerine bağlandığını göstermiştir. Ek olarak, nötralizan edici antikorların’lerin küçük bir kısmı N-terminal domeynine(NTD) bağlanır. Ayrıca, bazı RBM’ye özgü antikorlar, ACE2’yi taklit edebilir ve başlangıçta SARS-CoV’de keşfedilen bir özellik olan füzyon proteinini doğrudan tetikleyebilir ve sonuç olarak devre dışı bırakabilir. RBD ve NTD dışındaki nötralize edici epitoplar genellikle alt baskındır ancak gövde-sarmal bölgesi durumunda olduğu gibi daha fazla korunmuş olabilirler. Antikor yanıtının miktarı ve kalitesi, antijen miktarı ve yanıtının olgunlaştığı germinal merkez reaksiyonunun süresi ile ilgilidir. Artan büyüklükte antikor tepkileri, büyük olasılıkla antijenik yük ve maruziyetteki farklılıkları yansıtan, enfekte, bağışık öncesi ve aşılanmış bireylerde tespit edilir. Bağışıklığı baskılanmış hastalarda ve diyalize girenlerde, antikor yanıtı genellikle zayıftır. SARS-CoV-2 enfeksiyonu ile tetiklenen CD4+ ve CD8+ T hücreleri, yapısal (S, M, E, N) ve yapısal olmayan (Nsp’ler) proteinler dahil olmak üzere bir dizi virüs antijenine karşı yönlendirilir ve daha hafif hastalık ile önemli ölçüde ilişkilidir. 

Germinal merkezler (GC), B hücrelerinin afinite arttırıcı somatik hipermutasyonlar (SHM) edindiği, hayatta kalan klonların hafıza B hücrelerine (MBC’ler) ve uzun ömürlü kemik iliği plazma hücrelerine (BMPC’ler) farklılaştığı lenfoid yapılardır. SARS-CoV-2 mRNA aşısı, insanlarda en az altı ay süren kalıcı bir GC yanıtına neden olur. Yanıt veren GC B hücrelerinin kaderi ve ayrıca bu tür kalıcılığın işlevsel sonuçları bilinmemektedir.

Nekahat dönemindeki (hastalığı geçiren, konvalesan) makaklarda CD8+ T hücrelerinin antikor aracılı tükenmesi, SARS-CoV-2’ye karşı korumayı kısmen ortadan kaldırır, bu da azalan antikor yanıtları ile CD8+ T hücrelerinin bir rolü olduğunu düşündürür. Antikorların nötralize edilmesi göz önüne alındığında, CD4+ S proteinine T hücresi yanıtı, tahmin algoritmaları, peptit veya protein stimülasyonu ve T hücresi klonlarının izolasyonu ile nekahat dönemindeki bireylerde ve aşılarda ayrıntılı olarak incelenmiştir. Bu çalışmalar, Sarbecovirüsler ve EVV’ler arasında yüksek oranda korunan bir immünodominant bölge dahil olmak üzere RBD’de çoklu T hücresi epitoplarını ortaya çıkardı . Şiddetli COVID-19’un sınırlamalardan biri, konakçının sağlam bir bağışıklık tepkisi oluşturma yeteneğini etkileyen T hücresi lenfopenidir (kanda azalmış lenfosit sayısı).

Soğuk algınlığı koronavirüsleri tarafından tetiklenen antikorlar ve hafıza T hücreleri, SARS-CoV-2 enfeksiyonu veya aşılaması ile geri çağrılırlar, ancak koruma veya patolojideki rolleri henüz belirlenmemiştir. Ek olarak, mevsimsel koronavirüslerin neden olduğu çapraz reaktif antikorlar, hastalığın seyrini ve ayrıca SARS-CoV-2’ye karşı de novo (yeni) bağışıklık tepkilerini etkileyebilir. EVV’lerde bulunan mutasyonlar öncelikle RBM’de kümelenir, bu da ACE2’ye bağlanmanın artmasına ve nötralizan antikorlardan kaçmasına neden olur. Ayrıca, NTD’deki mutasyonlar ve delesyonlar, domeyn yapısını değiştirir ve farklı EVV’lere karşı gözlemlenen nötralize edici titrelerdeki farklılıkları açıklayabilir. Özellikle Omicron varyantı, RBD’de, önceki enfeksiyon veya aşılamanın neden olduğu nötralize edici aktiviteyi büyük ölçüde aşındıran 15 mutasyon taşır. Bellek B hücrelerinin araştırılması, koruma mekanizmalarının incelenmesinde ve aşı tasarımının bilgilendirilmesinde etkili olan çok sayıda monoklonal antikor sağladı. Özellikle, birkaç güçlü nötralize edici monoklonal antikor (mAb) hızla geliştirildi ve erken enfeksiyon sırasında risk altında olabilecek hastalara uygulandığında terapötik olarak etkili olduğu bulundu. Bu yaklaşımın bir sınırlaması, yüksek oranda mutasyona uğramış Omicron varyantına karşı kombinasyon halinde kullanılsalar bile mAb’ların etkinliğini azaltan veya ortadan kaldıran S proteininin, özellikle RBM’nin değişkenliğidir. Mevcut strateji, ACE2’yi taklit ettikleri veya RBM dışında RBD bölgesi IV’e bağlanan ve Omicron dahil diğer EVV’lere karşı virüs nötralize edici aktiviteyi ve efektör fonksiyonlarını koruyan S309/sotroviimab gibi korunmuş epitopları tanıdıkları için varyantlara daha az duyarlı olan antikorlara odaklanmaktır.

Şiddetli COVID-19’un immünopatolojisi

SARS-CoV-2, SARS-CoV ile %73 homolojiye sahiptir ve SARS-CoV’a benzer şekilde SARS-CoV-2’nin neden olduğu pnömoninin patogenezi muhtemelen iki aşamada gerçekleşir: Birincisi, viral faz viral replikasyon ile karakterize edilir doğrudan virüs aracılı doku hasarı ile sonuçlanır. Bu hasarın kapsamı, viral klirensten (temizleme) sonra bile devam edebilen lokal ve sistemik bir enflamatuar yanıta neden olan efektör bağışıklık hücrelerinin toplanması ile karakterize edilen ikincil fazın patogenezini belirler. Pulmoner hastalığın gelişimi, mikrotrombi birikimine ve damar geçirgenliğine yol açan aşırı damar geçirgenliği ile ilişkilidir, (i) COVID-19 teşhisi konan kişilerin yaklaşık yarısında ortaya çıkan ancak SARS-CoV için tanımlanmamış; (ii) gastrointestinal (GI) semptomlar; ve (iii) kardiyak, hepatobiliyer ve renal disfonksiyon. Akciğer dışı belirtilerin patogenezi, doku hücrelerine, damarlara veya nöronlara doğrudan viral hasarın yanı sıra sitokin salınımı, oto-antikor kaynaklı doku hasarı, vasküler hasar veya GI durumunda bağırsak disbiyozisinin bir sonucu olarak muhtemelen çok faktörlüdür. Aşağıda, şiddetli COVID-19 patofizyolojisini açıklamak için ortaya çıkan iki geniş hipotezi tartışılmış ve tanımlanan risk faktörlerinin bu patofizyolojik etkenlere nasıl katkıda bulunduğu incelenmiştir (Şekil):

 
COVID-19 patogenezi.
Gecikmiş IFN yanıtı, değişmiş antijen sunum işlevi veya yaşlı bireylerde yaygın olan dokuda yerleşik makrofaj havuzunun değişmesi nedeniyle zamanında ve etkili bir antiviral yanıt oluşturamama, viral kalıcılığı ve uzun süreli doku hasarını ve zarar verici enflamatuarları teşvik eder.
Yaşlı bireylerde ve kronik enflamasyonlu hastalarda yaygın olarak görülen gelişmiş miyelopoez ve vasküler hasar, enflamatuar miyeloid hücrelerin kemik iliğinden kan dolaşımına daha fazla salınmasına ve doku hasarına ve şiddetli hastalığı olan hastalarda yaygın kan pıhtılara katkıda bulunur. .

Zamanında antiviral yanıt oluşturamama

SARS-CoV-2’ye karşı zamanında ve etkili bir bağışıklık tepkisi oluşturamama çok faktörlüdür ve şu şekilde tartışılmaktadır:

Viral yük: Viral dinamiklerin yanı sıra, örneklem arasındaki ölçümlerdeki farklılıklar nedeniyle viral yüklerin hastalık seyrine tam katkısının belirlenmesi zor olmuştur ve bunun hastalık sonucuna ne kadar katkıda bulunduğu hala belirsizdir.

Tip I IFN yanıtındaki kusurlar: Konakçı hücreler tarafından zamanında tip I IFN üretimi, viral replikasyonu sınırlamak ve antiviral bağışıklığı desteklemek için kritik öneme sahiptir. TLR3 ve IRF7’ye bağımlı tip I IFN bağışıklığını kontrol eden lokuslardaki fonksiyon varyantlarının kaybı, az sayıda ciddi hastada tanımlanmıştır. Özellikle, bu hastalar COVID-19’dan önce ciddi viral hastalık nedeniyle hiç hastaneye kaldırılmamış yetişkinlerdi. IFN-α ve IFN-ω’ye karşı Autoantikorlar şiddetli hastalığı olan hastalarda tanımlanmış ve viral klirensin gecikmesine katkıda bulunduğu gösterilmiştir. IFN-α ve IFN-ω’lere karşı nötralize edici autoantikorların yakın zamanda yaşla birlikte arttığı bulunmuştur. Tip I IFN’a karşı çalışan autoantikorların hastalıktan önce gelebileceğini ve hastalık şiddetinin bir biyobelirteç olarak hizmet edebileceğini öne sürülmiştür.

Dengesiz adaptif bağışıklık: Proenflamatuar sitokinlerin bir sonucu olarak dokularda T hücre kaybı veya T hücre apoptozu tarafından yönlendirilen DC sayılarının azalması ve yoğun T hücresi lenfopeni, şiddetli hastalarda yaygındır ve kusurlu T hücresine katkıda bulunabilir. Şiddetli hastalarda dolaşımdaki B hücrelerinin %30’una kadar ulaşan önemli plazmablast genişlemesi (bazen ekstrafoliküler yanıtlarla ilişkili) rapor edilmiştir. Büyük plazmablast genişlemesi, hastalarda gözlenen antikor klonlarındaki düşük somatik mutasyon seviyeleri göz önüne alındığında polireaktiviteyi yansıtabilir ve aşağıda önerildiği gibi doku hasarına katkıda bulunurken daha az güçlü viral kontrole sahip olabilir.

SARS-CoV-2 kaynaklı enflamatuar yanıtları kontrol edememe

Ölen COVID-19 hastalarının otopsileri, çok az aktif viral enfeksiyon ve önemli ölçüde aktifleştirilmiş bağışıklık hücrelerinin birikimini ortaya çıkardı; bu durum, organ yetmezliğinin geniş viral kaynaklı doku hasarından kaynaklanmadığını, bunun yerine aşırı aktifleştirilmiş bir bağışıklık sistemi veya damar hasarından kaynaklandığını düşündürdü. 

Değişen miyeloid tepkiler: Dolaşımda bulunan aşırı sayıdaki olgunlaşmamış monositler, nötrofiller ve miyeloid progenitörler (acil miyelopoez olarak adlandırılır) ciddi hastalık için neredeyse patognomoniktir ve özellikle önceden var olan değiştirilmiş miyelopoezi olan koşullarda viral klirensin gecikmesi nedeniyle enfeksiyonun ilk aşamasında tetiklenir. Dolaşımdaki miyeloid hücreler, vasküler geçirgenliği ve organ hasarını destekleyen aşırı miktarda enflamatuar moleküller üretir. Buna karşılık, doku homeostazında ve onarımında önemli bir rol oynadığı bilinen akciğer dokusunda yerleşik makrofajlar, şiddetli hastalarda sıklıkla tükenir. Bununla birlikte, tükenmelerinin kesin doğası belirsizdir ve aşırı enflamasyonun neden olduğu doğrudan viral yaralanma veya hücre ölümünün bir sonucu olabilir.

Patojenik antikorlar: Autoantikorlar, nükleer antijeni hedefleyen yüksek oranda antikorlar, fosfolipidler, T hücresi antijenleri, B hücresi antijenleri, kemokinler ve sitokinler dahil olmak üzere şiddetli COVID-19’da tanımlanmıştır . 

Anti-fosfolipid antikorlar, fare modellerinde pıhtılara neden olurken, anti-CD38 veya anti-CD3ε autoantikorları olan hastalardan alınan immünoglobulin G (IgG), makrofajlar tarafından artan antikora bağlı hücresel fagositoz sergiler, bu da bazı hastalarda gözlenen yoğun lenfopeniye katkıda bulunabilir. Nörolojik semptomları olan hastaların beyin omurilik sıvısında da oto-antikorlar tespit edilmiştir. Ek olarak, aktive edici FcyRIIIa’ya afinitesi arttırılmış afukosile edilmiş anti-SARS-CoV-2 IgG1 (antikorun Fc bölgesindeki oligosakaritlerin herhangi bir fukoz şekerine sahip olmadığı monoklonal antikorlar), esas olarak şiddetli COVID-19’u olan erkek hastalarda birikir. Bu antikorlar, doku hasarına katkıda bulunabilecek enflamatuar sitokinlerin ve NK hücre degranülasyonunun üretimini besler; ayrıca asemptomatik hastalarda ve seropozitif çocuklarda yoktur. 

Vasküler hasar: Şiddetli COVID-19’da, hiper pıhtılaşma, endotel hasarı ve arteriyel ve venöz emboli çok yaygındır. Hiperpıhtılaşmanın kesin mekanizmaları belirsizliğini korusa da, damar sistemine doğrudan viral hasarın veya vasküler endotelyumu değiştirebilen ve trombositlerin, monositlerin ve makrofajların aktivasyonunu indükleyen ve böylece doku faktörü, von Willebrand faktörü ve trombin ve fibrin pıhtı oluşumuna yol açan faktör VIII’i salgılayan şiddetli inflamatuar yanıtların bir sonucu olabilir.

Yatkınlık risk faktörleri

Yaş, kritik pnömoni için açık ara en güçlü risk faktörüdür ve yaşamı tehdit eden hastalık riski 65 yaşından sonra keskin bir şekilde artar. Şaşırtıcı bir şekilde, genellikle grip enfeksiyonu ile yüksek risk taşıyan bebekler ve küçük çocuklar genellikle bu virüs için (SARS-CoV-2) ciddi hastalıklardan korunur. Erkek hastalar, kadınlara kıyasla gelişmiş doğal bağışıklığın ve bozulmuş T hücresi aktivasyonunun ve/veya daha yüksek afukosillenmiş anti-SARS-CoV-2 antikor düzeylerinin bir sonucu olabilecek ciddi COVID-19 geliştirme riski altındadır. Diyabet, hipertansiyon, obezite ve kronik böbrek hastalıkları da şiddetli COVID-19 için önemli risk faktörleridir. Bu koşullar, enflamatuar döngüyü artırabilen ve sürdürebilen kronik enflamatuar lezyonları içerebilir. Diyabetik ve obez hastalarda sıklıkla insülin direnci ile ilişkili olan metabolik sendrom da vasküler hasara ve doku onarımının bozulmasına yol açar. Gecikmiş viral klirensin, bağışıklık hücrelerinin aleni bir şekilde toplanmasına ve aktivasyonuna, vasküler hasara ve bozulmuş doku onarımına yol açması daha muhtemel olduğundan, enfeksiyonun ilk aşaması sırasındaki bağışıklık tepkilerinin hızı ve kalitesinin bu hastalarda özellikle kritik olması muhtemeldir.

COVID-19 için bağışıklık yönelimli tedavi

Patogenezi yönlendirmede immün yanıtın ana rolüyle tutarlı olarak, COVID-19 tedavisi için çok çeşitli immünomodülatör ajanlar test edilmiştir ve birçoğu etkinlik göstermiştir. Kanıta dayalı tedavi kılavuzları, Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından düzenli olarak güncellenir ve bu önerilere rehberlik eden tüm birincil literatüre referanslar içerir. Bu tür kılavuzlar, yeni ilaçlar geliştirildikçe ve yeni klinik deneyler yeni endikasyonlara olanak sağladıkça gelişmeye devam edecektir. Doğrudan etkili antiviraller ritonavir destekli nirmatrelvir (Paxlovid), remdesivir ve molnupiravir‘in, hafif ila orta şiddette COVID-19’lu ve yüksek hastalık seyri riski altındaki hastaneye yatırılmayan hastalar için yakın zamanda onaylanması, bu tür yeni bir değişikliğin mükemmel bir örneğidir. Hastaneye yatırılmayan ancak hastalık ilerlemesi riski yüksek olan hastalar, anti-SARS-CoV-2 mAb ürünlerinden (bamlanivimab artı etesevimab veya sasirivimab artı imdevimab veya sotrovimab) yararlanabilir. Ek oksijene ihtiyaç duyan hastanede yatan hastalar için remdesivir (doğrudan etkili bir antiviral) ve deksametazon (geniş spektrumlu bir kortikosteroid) önerilir. Deksametazonun ilerlemiş hastalığı olan hastaların sonuçlarını iyileştirmedeki başarısı, enflamatuar yanıtların patogeneze aracılık etmedeki kritik rolünü vurgular ve bu tür steroid tedavilerinin zararlı olduğu influenza tedavisinden önemli bir ayrılığa işaret eder. Gerçekten de, özellikle tociluzimab ve sarilumab dahil olmak üzere IL-6 yoluna karşı koyan ajanlar olmak üzere birkaç hedefli ajanın da faydalı olduğu kanıtlanmıştır. Baricitinib ve tofactinib gibi JAK-STAT sinyal yolağının inhibitörleri de umut vaat etmiştir. Anakinra ve canakinumab gibi IL-1 yolunu hedefleyen ilaçlar da test edilmiştir, ancak kullanımlarını önermek için yeterince güçlü kanıt yoktur. Kritik olarak, IL-6- ve JAK-STAT bloke edici ajanlar, son zamanlarda hastaneye yatırılan kısa bir süre içinde kullanılmalıdır. Muhtemelen bu, “sitokin fırtınasının” kesintiye uğramasının hastalığın sonucunu değiştirebileceği zamandır. Bu tür anti-enflamatuar ilaçların çok geç kullanıldığında zarar verme eğilimi vardır ve bu da, müdahale gerektiren enflamasyonlu hastaları tanımlamayı zorunlu hale getirir. 

Uzun COVID (long COVID) İmmünolojisi

COVID-19’un hayatta kalanların önemli bir kısmında uzun süreli hastalığa (genellikle Uzun Covid sendromu veya SARS-CoV-2 enfeksiyonunun akut sonrası sekeli (PASC) olarak adlandırılan) yol açabileceği artık açıktır. PASC’nin tanımında evrensel bir fikir birliği olmamasına rağmen, Amerikan Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri bunu, insanların ilk SARS-CoV ile enfekte olduktan 4 veya daha fazla hafta sonra deneyimledikleri çok çeşitli yeni, geri dönen veya devam eden sağlık sorunları olarak tanımlamaktadır. Buna karşılık, Dünya Sağlık Örgütü bunu, doğrulanmış veya muhtemel SARS-CoV-2 enfeksiyonu olan kişilerde, genellikle COVID-19’un başlangıcından 3 ay sonra ortaya çıkan ve semptomları olan ve en az 2 ay süren ve tedavi edilemeyen bir durum olarak tanımlamaktadır. Kalıcı semptomlar için risk faktörleri arasında kadın cinsiyeti (kadınlar ve erkekler için sırasıyla %44 ve %24, olasılık oranı 2.7) ve Vücut Kitle İndeksi bulunmaktadır.

PASC’nin immünobiyolojisi şu anda araştırılmaktadır. Önde gelen hipotezler arasında (i) kronik enflamasyonu tetikleyen dokulardaki kalıcı virüs veya viral antijenler ve RNA, (ii) akut viral enfeksiyondan sonra otoimmünitenin tetiklenmesi, (iii) mikrobiyom veya virome disbiyozu ve (iv) onarılmamış doku hasarı yer alır. SARS-CoV-2 viral proteinleri ve/veya RNA enfeksiyondan aylar sonra bile solunum, kalp, böbrek ve üreme sistemlerinin yanı sıra beyin, kaslar, gözler, GI yolu ve lenf düğümlerinde tespit edilmiştir. Bozuk doğuştan gelen bağışıklık uyarımı, hastalığın erken ve geç evrelerinde PASC ile ilişkilidir. Çalışmalar, PASC hastalarında IL-6, TNF-α ve IL-1β dahil olmak üzere bazı enflamatuar sitokinlerin yükseldiğini göstermiştir. IFN-β ve IFN-λ1, iyileşen kontrollerle karşılaştırıldığında PASC hastalarında enfeksiyondan 8 ay sonra yüksek kalır. Ayrıca, IFN-β, PTX3, IFN-y, IFN-λ2/3 ve IL-6 kombinasyonları, %78 ila %80 doğrulukla PASC ile ilişkilendirilmiştiri. Bu veriler toplu olarak, viral bileşenlerin kalıcılığının kronik olarak yüksek IFN’ler ve sitokinler ile sonuçlanabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, belirli auto-antikorlar, bu tür viral kalıcılık için izin verilen koşulları sağlayabilir. Bununla birlikte, viral proteinler ve RNA ile bu yüksek sitokinler arasında nedensel bir bağlantı yoktur.

PASC’nin İmmünolojisi.
Şiddetli veya hafif COVID-19 hastalarının bir kısmı enfeksiyondan >4 veya hafta sonra çeşitli yeni, tekrarlayan veya devam eden semptomlar ve klinik bulgular geliştirir. PASC’li kişilerde immün yanıtların analizleri, PASC olmayan nekahet kontrollerine göre önemli ölçüde yükselen temel enflamatuar sitokinleri ve hücresel aktivasyon fenotiplerini ortaya koymaktadır. 
PASC patofizyolojisinin itici güçlerini belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Yukarıda tartışıldığı gibi, akut COVID-19’da oto-antikorlar tespit edilmiştir ve tanı anında oto-antikorların PASC ile korele olduğuna dair kanıtlar vardır. GPCR (G-protein eşlikli reseptörelr)’ye yönelik oto-antikorlar, otoimmün koşullara ek olarak kardiyovasküler, pulmoner ve merkezi sinir sisteminin çok sayıda hastalığı ile ilişkilendirilmiştir ve PASC semptomlarına aracılık etmede patolojik bir rol oynayabilir.

Kaynak: The immunology and immunopathology of COVID-19


Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s