Solunum Sinsityal Virüs Enfeksiyonu ve Hastalığı Sırasında Fc Aracılı Antikor Efektör Fonksiyonları

Respiratuar (solunum) sinsityal virüs (RSV), 1 yaşın altındaki bebeklerde ciddi alt solunum yolu enfeksiyonlarının ve hastaneye yatışların başlıca nedenidir ve şu anda piyasada onaylanmış bir aşı bulunmamaktadır. Enfeksiyona karşı korunmak için küçük çocuklar esas olarak doğuştan gelen bağışıklık sistemlerine ve anneden gelen antikorlara bağlıdır. Geleneksel olarak, viral enfeksiyonlara karşı antikor aracılı korumaya, antikorların viral partiküllere doğrudan bağlanmasının aracılık ettiği ve bunun da virüs nötralizasyonu ile sonuçlandığı düşünülmektedir. 

Bununla birlikte, RSV durumunda, virüs nötralizasyon titreleri, yeterli bir koruma ilişkisi sağlamaz. Antikorların RSV enfeksiyonuna ve hastalığına karşı koruyabileceği veya alternatif olarak hastalığın ciddiyetine katkıda bulunabileceği mekanizmaların anlaşılmaması, bu virüse karşı güvenli ve etkili aşıların tasarımını engellemektedir. Nötralizasyon, antikorların viral enfeksiyona müdahale edebileceği birçok mekanizmadan sadece biridir. 

Antikorlar iki yapısal bölgeden oluşur: antijen bağlanmasına aracılık eden değişken bir fragman (Fab) ve (doğuştan) immün hücreler üzerindeki Fc-reseptörleri veya kompleman sisteminde C1q ile etkileşimi yoluyla akış-aşağı efektör işlevlerine aracılık eden sabit bir fragman (Fc). 

Fc-reseptörleri ile etkileşim, antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) ve antikora bağlı hücresel fagositoz (ADCP) dahil olmak üzere çeşitli immün efektör mekanizmalar yoluyla virüs bulaşmış hücrelerin öldürülmesine yol açabilir. 

Antikor aracılı kompleman aktivasyonu, komplemana bağımlı sitotoksisiteye (CDC) yol açabilir. Ayrıca, hem Fc-reseptör etkileşimleri hem de kompleman aktivasyonu, çok çeşitli immünomodülatör fonksiyonlar uygulayabilir. 

Son çalışmalar, çeşitli enfeksiyöz ajanlar için hem koruma hem de patogenezde Fc aracılı antikor efektör fonksiyonlarının önemini vurgulamıştır. 

Burada, RSV enfeksiyonu bağlamında Fc aracılı antikor efektör işlevleri hakkındaki mevcut bilgilere kapsamlı bir bakış sunmak, bunların koruma ve patogenez arasındaki dengeyi kurmadaki potansiyel rollerini tartışmak ve bu konudaki önemli boşluklara işaret etmek amaçlanmıştır. Ayrıca, bu efektör fonksiyonların hem hücresel hem de hümoral düzenlenmesi verilmiştir.

Neredeyse tüm lisanslı aşılarda, antikorlarlarla koruma öne çıkmaktadır. Acak bu korumanın altında yatan mekanizmalar genellikle bilinmemektedir. Son araştırmalar, bağlanma ve nötralizasyona ek olarak, antikor efektör işlevlerinin, influenza virüsü, HIV ve Ebola virüsü dahil olmak üzere çeşitli virüslere karşı koruyucu bağışıklığa önemli katkılarda bulunduğunu göstermektedir.

Antikorlar, enfeksiyon ve hastalığa karşı koruma sağlamadaki yararlı rollerinin tersine, hastalık geliştirmede de rol oynarlar. Örneğin, nötralize edici olmayan dang hummasına özgü antikorların, hastalığın antikora bağlı şiddetlenmesine (ADE) aracılık ettiği gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, 1960’ların formalinle inaktive edilmiş (FI) RSV aşısı, zayıf nötralize edici antikorlar indüklemiştir. Bu durumun, doğal enfeksiyon üzerine aşı yapılması ile şiddetlendimiş hastalığa sbep olduğu belirtilmişitir. Bu örnekler, virüse özgü antikorların, korumada başarısız olduklarında patogeneze katkıda bulunma olasılığını göstermektedir.

Fc Aracılı Antikor Efektör Fonksiyonları

Antikor efektör işlevleri, hümoral (antikor) bağışıklık tepkisinin önemli bir parçasıdır ve doğuştan gelen ve edinilmiş (kazanılmış, adaptif) bağışıklık arasında önemli bir bağlantı oluşturur. Bu efektör fonksiyonların çoğu, antikorun kompleman proteinleri ve özel Fc-reseptörleri ile etkileşime girebilen sabit (Fc) bölgesi aracılığıyla indüklenir. İkincisi, reseptörün tipine bağlı olarak aktive edici veya inhibe edici yolakları indükleyebilir ve çeşitli kombinasyonlarda B hücrelerinde ve doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin çoğunda bulunur. En iyi bilinen Fc aracılı antikor efektör işlevleri, antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC), antikora bağlı hücresel fagositoz (ADCP) ve komplemana bağlı sitotoksisitedir (CDC). Ek olarak, antikorların, hücresel farklılaşma ve aktivasyonun indüklenmesi yoluyla inflamasyona ve immünomodülasyona aracılık ettiği bulunmuştur.

Fc aracılı antikor efektör fonksiyonları. 
Antikorlar, viral enfeksiyonlar sırasında çok çeşitli efektör işlevler ortaya çıkarır. DC, dendritik hücre; FcyR, Fc gama reseptörü; 
MAC, zar saldırı kompleksi; NK hücresi, doğal öldürücü hücre.

Antikora Bağımlı Hücre Aracılı Sitotoksisite (ADCC)

ADCC, doğuştan gelen efektör hücreler üzerindeki antikorların kendisine benzeyen Fc gama reseptörleri (FcyR’ler), virüsle enfekte olmuş hücrelerin yüzeyindeki viral proteinlere bağlanan antikorların Fc alanı ile birleştiğinde indüklenir. Bu etkileşim, sitotoksik granüllerin (perforinler ve granzimler içeren) salınımını indükler ve bu da enfekte olmuş hücrelerin öldürülmesiyle sonuçlanır. Doğal öldürücü (NK) hücreler, nötrofiller, monositler ve makrofajlar dahil olmak üzere çok sayıda doğuştan gelen efektör hücreler, in vitro ADCC yeteneğine sahiptir . Bununla birlikte, in vivo olarak ADCC’ye en önemli katkı sağlayanların , yalnızca FcyRIIIA’yı ifade eden NK hücreleri olduğu düşünülmektedir. ADCC’nin şematik bir temsili:

 
Antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC). Örneğin doğal öldürücü (NK) hücreler üzerinde bulunan Fc gama reseptörleri, antikora bağlı enfekte olmuş hücrelere bağlanır ve sitotoksik granüllerin salınması yoluyla hedef hücre ölümünü indükler. FcyRIIIA, Fc gama reseptörü IIIA; 
NK hücresi, doğal öldürücü hücre; 
RSV, solunum sinsityal virüsü.

Tümör immünolojisi alanında ADCC, tümör hücrelerini hedefleyen terapötik monoklonal antikorlar (mAb’ler) için önemli bir etki mekanizması olarak kabul edilmiştir. Ancak, bulaşıcı hastalıklar için, ADCC son zamanlarda dikkat çekmeye başladı. ADCC’nin HIV ve influenza virüsüne karşı etkili bağışıklığın kritik bir bileşenini oluşturduğu gösterilmiştir. ADCC’yi indükleyen HIV’e özgü antikorlar, RV144 HIV aşısı denemesinde korumanın önemli bir korelasyonu olarak tanımlandı. Ayrıca, antiretroviral tedavi olmaksızın virüsü kontrol eden HIV ile enfekte bireyler, viremik bireylere kıyasla ADCC aktivitesi de dahil olmak üzere daha geniş bir çok işlevli hümoral bağışıklık tepkisi göstermiştir. İnfluenza kaynaklı hastalık sırasında ADCC’nin rolü hakkında çok fazla tartışma olmuştur. Bazı çalışmalar ADCC’yi indükleyen antikorların koruyucu kapasitesine işaret ederken, diğerleri antikor aracılı korumada NK hücreleri için herhangi bir rol göstermemiştir, hatta ADCC’nin bağışıklık tepkisinin abartılmasında rol oynadığı öne sürülmüştür. Dang virüsü ve Ebola virüsü dahil olmak üzere klinik olarak önemli diğer birçok viral enfeksiyon için ADCC’nin etkisine yönelik araştırmalar devam etmektedir. Birlikte ele alındığında, ADCC’nin birden fazla virüse karşı bağışıklık tepkisine dahil olduğu görülmektedir ve bu nedenle potansiyel olarak RSV enfeksiyonu bağlamında ilgi çekicidir.

RSV Enfeksiyonunda ADCC

NK hücreleri, in vivo ADCC’ye en önemli katkıda bulunanlar ve RSV enfeksiyonu sırasında önemli efektör hücrelerdir. Maternal (anneden) olarak türetilen antikorlar, birincil RSV enfeksiyonu sırasında hemen hemen her zaman mevcut olduğundan ve antikor kaplı virüsle enfekte hücreler, ADCC için bir tetikleyici olduğundan, ADCC’nin birincil RSV enfeksiyonu sırasında meydana geldiği varsayılabilir.

Anne sütünden, kordon kanından ve nazofaringeal salgılardan elde edilen antikorlar ve RSV ile enfekte olmuş bebeklerden alınan serum, in vitro ADCC aktivitesi göstermiştir. Bu durum, in vivo olarak mevcut olan antikorların, in vitro ADCC aktivitesini ortaya çıkarabildiğini gösterir. Ancak, DCC’nin doğal RSV enfeksiyonu sırasında koruma veya patogenezdeki rolü henüz belirlenmemiştir.

Antikora Bağımlı Hücresel Fagositoz (ADCP)

ADCP veya opsonofagositoz, virüs-antikor komplekslerinin veya antikor kaplı virüs bulaşmış hücrelerin fagositik hücreler tarafından alınmasıdır (bkz. aşağıdaki Şekil). Monositler, makrofajlar, nötrofiller, eozinofiller ve dendritik hücreler (DC’ler) dahil olmak üzere fagositik hücreler, tümü immün kompleks alımına aracılık edebilen FcyRI, FcyRII ve FcaRI’yi ifade ederler. Efektör lökositlerin tam fagositik kapasitesi hücre tipine, farklılaşma aşamasına ve FcyR ekspresyonunun düzeyine bağlıdır. ADCP, hücre yüzeyindeki Ana Histouyumluluk Kompleksi (MHC) molekülleri üzerinde sunum için komplekslerin lizozomlara taşınması ve antijen işlenmesiyle enfekte olmuş konakçıdan immün komplekslerin temizlenmesiyle sonuçlanır. İlginç bir şekilde, bazı virüsler lizozomal degradasyondan kaçarak fagositleri enfekte etmek için bu mekanizmadan yararlanmıştır (aşağıda “Antikora bağlı enfeksiyon geliştirme” bölümünde açıklanmıştır).

Antikor bağımlı hücresel fagositoz (ADCP)
Fagositler, virüs bulaşmış hücreleri ve Fc gama reseptörleri tarafından fagositoz yoluyla bağlanan bağışıklık komplekslerini temizleyebilir. 
Viral partiküllerin veya proteinlerin alımı, adaptif bağışıklık sistemini indükleyen antijen sunumuna yol açar.  FcyR, Fc gama reseptörü; 
MHC, ana doku uygunluk kompleksi; 
RSV, solunum sinsityal virüsü.

ADCP, bakterilere karşı korumadaki rolü nedeniyle kapsamlı bir şekilde tanımlanmıştır, ancak viral enfeksiyonlar sırasındaki önemi belirsizdir. İnfluenza virüsü için bazı çalışmalar yapılmıştır ve (alveolar) makrofajlar tarafından fagositozun farelerde enfeksiyondan korunmaya katkıda bulunabileceğini ve insanlarda ciddi enfeksiyonlardan iyileşmede potansiyel olarak rol oynadığını göstermektedir. Ayrıca sitomegalovirüs (CMV) için, aşı kaynaklı antikorların, nötralizasyon veya ADCC kapasitesinden bağımsız olarak aşı etkinliğinde önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. 

RSV Enfeksiyonunda ADCP

RSV-antikor komplekslerinin veya RSV ile enfekte olmuş hücrelerin fagositozisi, bildiğimiz kadarıyla, RSV için koruyucu bir bağışıklık mekanizması olarak hiçbir zaman doğrudan araştırılmamıştır. In vitro çalışmalar, nötrofiller ve eozinofiller tarafından RSV immün komplekslerinin fagositozunu göstermektedir. Farklı RSV’ye özgü monoklonal antikorlar için değişen fagositik aktivite seviyeleri gözlemlenmiştir, bu da ADCP aktivitesinin epitopa ve/veya afiniteye bağlı olduğunu düşündürür. 

Viral partiküllerin alımının yanı sıra fagositoz, hücrelerin aktivasyonunu başlatır. Bu, “RSV enfeksiyonu sırasında antikora bağlı immünomodülasyon” bölümünde ayrıntılı olarak açıklanacak olan çok çeşitli efektör moleküllerin salınmasıyla sonuçlanabilir. 

Antikor Aracılı Kompleman Aktivasyonu

ADCC ve ADCP’nin yanı sıra antikorlar ayrıca kompleman aktivasyonunu indükleyebilir. Kompleman kaskadı, kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC) aracılığıyla doğrudan veya kompleman kaplı hedeflerin fagositik klirensi ve bir enflamatuar yanıtın indüklenmesi yoluyla dolaylı olarak patojen eliminasyonuna katkıda bulunur. Klasik kompleman yolunun aktivasyonu, aşağıdaki Şekil’de gösterildiği gibi, C1q tanıma molekülünün virüsle enfekte hücrelere bağlı antikorların Fc alanına bağlanmasından kaynaklanır. C1q’nin bağlanması üzerine, klasik yolak proteazları aktive olur ve bu da C2 ve C4’ün kesilmesine yol açar. Birlikte, ortaya çıkan kesilme ürünleri, C3’ü C3a ve C3b’ye ayıran C3 dönüştürücüyü (C4bC2a) oluşturur. Kompleman kaskadının düzenlendiği mekanizmalardan biri, kompleman aktivasyonu için bir işaret görevi gören aktif C4b’nin bölünmesidir. Anafilatoksin C3a ve C5a’nın salınımı, immün efektör hücrelerin alımını ve lökositlerin, endotel hücrelerinin, epitel hücrelerinin ve trombositlerin aktivasyonunu indükleyerek proinflamatuar bir ortamı uyarır. Yüksek derecede reaktif C3b, patojenlere ve enfekte olmuş hücrelere bağlanır ve bağışıklık hücrelerinde bulunan kompleman reseptörleri aracılığıyla bağışıklık kompleksinin temizlenmesine ve fagositoza yol açar. Terminal kompleman bileşenleri, zar saldırı kompleksi (membran attack complex, MAC) içinde birleşecek ve enfekte olmuş hücrenin parçalanmasıyla sonuçlanacaktır. Direkt antiviral aktivitenin yanı sıra kompleman sistemi ayrıca B hücresi tepkilerini de düzenleyebilir. Kompleman kaplı immün komplekslerin B hücreleri üzerindeki kopmleman reseptör 2’ye bağlanmasının, B hücresi aktivasyon eşiğini düşürdüğü, böylece uzun ömürlü adaptif bağışıklığı ve daha yüksek antikor seviyelerini desteklediği bildirilmektedir.

Antikor aracılı kompleman aktivasyonu. C1q’nin antikora bağlı virüsle enfekte hücrelere bağlanması, klasik kompleman yolunun aktivasyonuna yol açar. C3 dönüştürücü (C4bC2a) oluşur ve C3’ü C3a ve C3b’ye ayırır. Aktif C4b, kompleman aktivasyonu için bir işaret görevi gören enzimatik olarak aktif olmayan C4d formuna bölünebilir. Klasik tamamlayıcı yolunda daha aşağı akışta, C5, C5a ve C5b’ye bölünür. C3a ve C5a, farklı şekillerde hareket etmelerine rağmen, pro-enflamatuar bir ortamı uyaran anafilatoksinlerdir: C3a, C3aR sinyalini indükler, C5a ise C3aR ifadesini inhibe eder. C3b, patojenlere ve enfekte olmuş hücrelere bağlanır ve bağışıklık hücrelerinde bulunan kompleman reseptörleri aracılığıyla fagositoza yol açar. Terminal tamamlayıcı bileşenleri, membran saldırı kompleksi (MAC) içinde birleşecektir, enfekte hücrenin doğrudan parçalanması ile sonuçlanır. C3aR, C3a Reseptörü; MAC, zar saldırı kompleksi; RSV, solunum

Kompleman viral enfeksiyonlar sırasında hem koruyucu hem de patojenik bir role sahip olabilir. Kompleman aktivasyonunun dang virüsünde ve HIV enfeksiyonunda hastalık şiddetine katkıda bulunduğu öne sürülmüştür .

RSV Enfeksiyonunda Antikor Aracılı Kompleman Aktivasyonu

Kompleman sistemi birden fazla bileşenden oluşur ve efektör fonksiyonlarını farklı yollardan ortaya çıkarır. İlk çalışmalar, RSV ile enfekte olmuş bebeklerin nazofaringeal hücrelerinde antikor ve kompleman birikimi olduğunu göstermiştir. Bunun viral temizliğe veya hastalığa katkıda bulunup bulunmadığı belirlenememiştir. Kompleman eksikliği olan farelerde yapılan çalışmalar, komplemanın RSV enfeksiyonuna karşı antikor aracılı korumada önemli olduğunu göstermiştir. Bu kompleman ile geliştirilmiş koruma için bir dizi farklı mekanizma önerilmiştir. İlk olarak, kompleman bileşenlerinin virüs-antikor komplekslerine sabitlenmesiyle antikorların nötralizasyon kapasitesinin doğrudan arttırılması, bağlı antikorların sterik engellemesini artırabilir. Oyunda olabilecek başka bir mekanizma, virüsle enfekte olmuş hücrelerin komplemana bağlı opsonizasyonudur, bu da fagositler tarafından müteakip alıma yol açar. Son olarak, kompleman sisteminin ayrıca bir in vivo fare modelinde RSV bağışıklık serumu varlığında CD4(+) T hücresi tepkisini arttırdığı gösterilmiştir .

Doğal RSV enfeksiyonunun temizlenmesi ve/veya patogenezindeki potansiyel rolünün yanı sıra, kompleman aktivasyonunun, FI-RSV aşısını takiben doğal enfeksiyon tarafından indüklenen hastalık gelişimine katkıda bulunduğu öne sürülmüştür. Birlikte ele alındığında, kompleman sistemi in vivo antikora bağlı korumada önemli görünmektedir, ancak aynı zamanda potansiyel olarak (aşı ile güçlendirilmiş) hastalık ve astıma da katkıda bulunur, bu da RSV enfeksiyonunda daha fazla araştırma gerektiren ikili bir rol olduğunu düşündürür.

Antikor Aracılı İmmünomodülasyon

İyi tanımlanmış klasik Fc aracılı efektör fonksiyonların (ADCC, ADCP, CDC) yanı sıra, immün kompleksler ayrıca immün hücre olgunlaşmasını ve aktivasyonunu destekleyebilir, bu da çok çeşitli efektör aktivitelere ve pro-enflamatuar ve immünomodülatör aracıların üretimine yol açar. Bu pro-inflamatuar sitokin tepkilerinden bazıları, influenza ve HIV için gösterildiği gibi koruma ile ilişkilidir. 

Antikor aracılı immünomodülasyon. Bağışıklık kompleksleri, bağışıklık hücresi olgunlaşmasını ve granülositlerin, dendritik hücrelerin, T hücrelerinin, B hücrelerinin ve fagositlerin aktivasyonunu çarpıtabilir. Bu immünomodülasyon, (A) degranülasyona, (B) T hücre yanıtlarının eğrilmesine, (C) B hücresi antikor yanıtlarının düzenlenmesine ve (D) immünomodülatör aracıların fagositozla indüklenen salgılanmasına yol açabilir. ROS, reaktif oksijen türleri.

Bağışıklık kompleksleri ayrıca hücresel olgunlaşmayı ve aktivasyonu düzenleyebilir. İnhibitör ve aktive edici FcyR etkileşimleri arasındaki denge, B hücresi IgG yanıtlarının düzenlenmesinde ve T hücresi aktivasyonunu modüle edebilen APC olgunlaşmasının ve antijen sunumunun eğrilmesinde çok önemlidir. Bağışıklık komplekslerinin, makrofaj bağışıklık tepkisini Th2 benzeri bir fenotipe doğru yönlendirdiği de gösterilmiştir.

RSV Enfeksiyonunda Antikor Aracılı İmmünomodülasyon

RSV-antikor kompleksleri, doğrudan veya fagositozdan sonra fagositlerin aktivasyonuna yol açarak, reaktif oksijen türlerinin (ROS), tromboksanın, (proinflamatuar) sitokinlerin ve kemokinlerin üretilmesine neden olup viral temizliğe katkı sunarlar. Ancak bu aracıların (yani RSV-antikor komplekslerinin) doku hasarı, trombosit agregasyonu ve bronkokonstriksiyon gibi immünopatolojik etkileri de olabilir. Nötrofillerin RSV ile enfekte bebeklerde mevcut olan baskın solunum yolu lökositleri olduğu göz önüne alındığında, bunların aktivasyonunun şiddetli RSV hastalığının indüklenmesinde rol oynadığı öne sürülmektedir. İlginç bir şekilde, RSV immün komplekslerinin aksine, RSV’nin tek başına granülositler tarafından ROS üretimine yol açmadığı bildirilmiştir ve hatta bu süreci engelleyebilir. 

Granülositler üzerindeki immünomodülatör etkisinin yanı sıra, RSV-antikor kompleksleri ayrıca T hücre yanıtlarını da etkileyebilir. İn vitro deneyler, hem anti-RSV G hem de anti-RSV F antikorlarının gelişmiş CD4(+) T hücre tepkisini indükleyebildiğini, oysa CD8(+) T hücrelerinin yalnızca anti-RSV G’nin varlığı ile aktive edildiğini gösterir.

Enfeksiyonun Antikora Bağımlı Artışı (ADE)

ADE, virüse özgü antikorların enfeksiyonu veya hastalığı inhibe etmek yerine teşvik ettiği bir fenomeni ifade eder. Ekstrinsik (dış) ADE olarak da bilinen enfeksiyonun ADE’sinde, virüsle enfekte olmuş hücrelerin sayısı, nötrleştirici olmayan veya nötralize edici konsantrasyonlarda mevcut olan (doğal veya monoklonal) antikorların varlığında artar. Enfeksiyonun ADE’si, hedef hücreler üzerinde FcyR’lerin varlığını gerektirir ve Fc-FcyR etkileşimlerini değerlendirmek için etkili bir in vitro araçtır. Bununla birlikte, in vitro olarak birçok virüs için enfeksiyonun ADE’si gözlemlenmiş olsa da bunun in vivo önemi belirsizliğini koruyor. Enfeksiyonun ADE’sinin şematik bir gösterimi:

Enfeksiyonun antikora bağlı geliştirmesi (ADE). Enfeksiyonun ADE’si , RSV dahil olmak üzere birçok virüs için in vitro olarak gösterilmiştir . 
Yüksek antikor titreleri virüsü tamamen nötralize eder. Alt-nötralize edici antikor titreleri, hem virüs reseptörü hem de Fc gama reseptörleri ile etkileşime girebilen ve antikorların yokluğundaki enfeksiyona kıyasla enfeksiyon seviyelerinin artmasına yol açan bağışıklık kompleksleri oluşturur.

RSV Enfeksiyonunun ADE’si

RSV enfeksiyonunun ADE’si , monositik hücre dizilerinde, PBMC’lerde, yenidoğan ve yetişkin NK hücrelerinde hem mAb’ler hem de RSV-bağışıklık serumu için in vitro olarak gösterilmiştir. Bununla birlikte, in vitro gözlenen enfeksiyonun ADE’sinin in vivo hastalık sonucuyla ilişkili olup olmadığı şüphelidir. Bebeklerde hastalık şiddeti ile serum antikorlarının in vitro RSV enfeksiyonunun ADE’sini indükleme kapasitesi arasında bir ilişki bulunmamıştır. Ayrıca, enfeksiyonun ADE’si hiçbir zaman in vivo olarak gösterilmemiştir.. Bununla birlikte, bunun FI-RSV aşısı ile güçlendirilmiş hastalık sırasında hiç değerlendirilmediğine dikkat edilmelidir.

Hastalığın Antikora Bağımlı İyileştirilmesi (ADE)

Hastalığın ADE’si veya intrinsik ADE, patojene özgü antikorların varlığının hastalık şiddetine katkıda bulunduğu bir süreci ifade eder. Örneğin, bağışıklık kompleksleri, FcyR ifade eden bağışıklık hücrelerine bağlanabilir, bağışıklık tepkisini modüle edebilir ve ardından artan iltihaplanmaya yol açabilir. Hastalığın ADE’si, çeşitli viral enfeksiyonların ve aşıların ardından ciddi hastalığın varsayılan bir nedeni olmuştur. 

 
Hastalığın antikora bağlı gelişimi (ADE). Hastalığın ADE’si, patojene özgü antikorların varlığının hastalık şiddetine katkıda bulunduğu bir süreci ifade eder. Yüksek düzeyde nötralize edici antikorlar, steril bağışıklık ile sonuçlanır, enfeksiyon ve hastalığı önler (sol panel). Düşük seviyelerde koruyucu antikorların varlığı, viral replikasyona izin verir ve antikorların yokluğunda enfeksiyona kıyasla korumaya katkıda bulunabilen (ikinci panel) veya potansiyel olarak daha ciddi hastalığa (üçüncü panel) yol açabilen Fc aracılı bir bağışıklık tepkisine yol açar. (sağ panel). Fc aracılı efektör fonksiyonların ciddi hastalığa yol açıp açmadığı ve koruyucu veya güçlendirici Fc aracılı tepkiler arasındaki farkı hangi immünolojik mekanizmaların belirlediği şu anda bilinmemektedir.

RSV Hastalığının ADE’si

Doğal RSV enfeksiyonundan sonra ciddi hastalık gelişiminde (anne) antikorların rolü hakkında çok az şey bilinmektedir. Şiddetli RSV enfeksiyonları en sık olarak bebeklerin annede dolaşan RSV’ye özgü antikorlara sahip olduğu yaşamın ilk 6 ayında görülür. Bu, RSV’ye özgü antikorların şiddetli RSV hastalığının indüklenmesine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Fab fragmanları ve FcyR nakavt fareler ile yapılan hayvan çalışmalarından elde edilen sonuçlar, gerçekten de antikor aracılı efektör fonksiyonların hem viral replikasyona karşı korumada hem de inflamasyonu teşvik etmede yer aldığını göstermektedir.

Birlikte ele alındığında, Fc aracılı antikor efektör fonksiyonlarının şiddetli RSV hastalığına katkıda bulunabileceğini düşündüren açık göstergeler vardır. Kompleman aktivasyonu, aşı ile güçlendirilmiş hastalık ve astım ile bağlantılıdır ve bu nedenle, doğal enfeksiyon üzerine şiddetli RSV hastalığına da dahil olabilir. Ek olarak, immün komplekslerin immünomodülatör etkileri, RSV aracılı patolojinin altında yatan neden olduğu düşünülen pro-enflamatuar bir ortama yol açabilir. 

Fc Aracılı Efektör Fonksiyonlarının Düzenlenmesi

Fc aracılı antikor efektör işlevleri, bağışıklık tepkisini şekillendirmede önemli bir rol oynar ve aşırı bağışıklık aktivasyonunu önlemek için aktif düzenlemeleri çok önemlidir. Fc-Fc reseptörü (FcR) etkileşiminin hem hücresel hem de antikor tarafında Fc aracılı efektör fonksiyonlarını etkileyen bir dizi belirleyici bulunmuştur. Önemli antikor özellikleri, izotip, alt sınıf, glikozilasyon motifi ve antijen spesifikliği, önemli hücresel belirleyiciler, birlikte antikorun etkileşim kapasitesini belirleyen, hedef hücre zarına göre epitop pozisyonu ve efektör hücre üzerindeki FcR ekspresyonu ve polimorfizmleridir. 

Antikor İzotipi ve Alt Sınıfı

Antikorlar iki fonksiyonel alandan oluşur: değişken antijen bağlama parçası (Fab) ve FcR’ler ve C1q ile etkileşime giren sabit parça (Fc). Fc alanının izotipi (IgA, IgD, IgE, IgG ve IgM), Fc aracılı efektör fonksiyonların ana belirleyicisini temsil eder. Bu izotiplerden IgG, Fc aracılı efektör fonksiyonlar söz konusu olduğunda en önemlisidir, çünkü bu, geniş ölçüde ifade edilen FcyR’ler ile etkileşime girdiği bilinen tek izotiptir. Serumdaki antikorların çoğu IgG alt tipindeyken, IgA mukozal salgılarda bulunan ana izotiptir. Bu izotip, nötrofiller, eozinofiller, monositler ve makrofajlar üzerinde bulunan spesifik reseptörü FcaRI ile etkileşime girer. FcaRI’nin IgA ile opsonize edilmiş patojenler tarafından aktivasyonu, ADCC, fagositoz, degranülasyon ve sitokin salınımını indükleyebilir. Kısaca değinilecek diğer önemli izotipler, güçlü bir kompleman aktivatörü olan IgM ve çeşitli alerjik hastalıklarla bağlantılı olan IgE’dir.

İnsanlarda dört farklı IgG alt sınıfı (IgG1-IgG4) bilinmektedir. Bu alt sınıflar, Tablo’ da gösterildiği gibi belirli FcyR sınıfları ve kompleman bileşenleri ile etkileşime girme kapasitelerini etkileyen amino asit dizisinde farklılık gösterir . Farklı izotiplerin ve alt sınıfların üretimi sıkı bir şekilde düzenlenir ve sitokinlerden ve motif tanıma reseptörleri ile etkileşimlerden etkilenebilen B hücresinin farklılaşmasına bağlıdır. Protein antijenlerine yanıt genellikle T hücresi yardımını içerir ve IgG1 veya IgG3’e sınıf geçişini indükler, buna karşın polisakkarit antijenleri, T hücresi yardımının yokluğunda IgG2’ye sınıf geçişini indükler. RSV enfeksiyonları dahil viral enfeksiyonlar çoğunlukla IgG1 ve IgG3 antikor yanıtlarını indükler.

 
IgG alt sınıflarının bağlama kapasitesi ve işlevselliği.

IgG1 ve IgG3, FcyR’ler için en yüksek afiniteye sahiptir ve kompleman, ADCC ve fagositozun güçlü aktivatörleridir. IgG3, hem FcyR’leri hem de komplemanı aktive etme potansiyeli en yüksek olan alt sınıftır, ancak kısa yarı ömrü nedeniyle terapötik sitotoksik aktivite için tercih edilen alt sınıf IgGl’dir. Buna karşılık, reseptör bloke edici antikorlar, Fc aracılı sitotoksik yan etkilerden kaçınmak için genellikle IgG2 veya IgG4 alt sınıfındandır. 

Aşı ve mAb Geliştirmeye Etkileri

Şu anda RSV’ye karşı piyasada onaylanmış aşılar veya antiviraller bulunmamaktadır. Mevcut tek tedavi, yüksek riskli bebeklerde hastaneye yatışı azaltmak için profilaktik bir F proteinine özgü mAb’nin (Palivizumab) uygulanmasıdır. Bununla birlikte, Palivizumab’ın kullanımı sınırlıdır ve maliyet etkinliği sıklıkla tartışılmaktadır. Bu nedenle, daha yüksek etkinlik oranlarına sahip geliştirilmiş mAb’lere çok ihtiyaç duyulmaktadır ve bu mAb’leri geliştirmek için birçok araştırma çabası devam etmektedir. Pre-F-spesifik mAb (Suptavamab) ile yakın zamanda yapılan bir klinik deney, mAb’nin in vitro nötralizasyon testlerinde viral yükün azaltılmasında Palivizumab’dan daha üstün olmasına rağmen erken doğan bebeklerde etkinlik göstermemiştir. Bu yüksek düzeyde nötralize edici mAb’nin başarısızlığı, doğası gereği immünopatolojik olduğu bilinen RSV aracılı hastalığa karşı korumanın, virüsün sadece nötralizasyonundan daha fazlasına bağlı olduğunu gösterir.

 
Fc aracılı koruma ve gelişmiş hastalık arasındaki denge. Antikor özelliklerindeki farklılıklar tarafından düzenlenen antikor efektör fonksiyonlarının, RSV enfeksiyonu üzerine hastalık sonucunda bir rol oynadığından şüphelenilmektedir. Etkili viral klirens için muhtemelen Fc aracılı efektör fonksiyonlar tarafından immün aktivasyon gereklidir. Ancak aşırı aktivasyon inflamasyona ve doku hasarına neden olabilir. Dengeli ve kontrollü bir bağışıklık tepkisi, büyük olasılıkla enfeksiyondan korunmanın anahtarıdır. Ab, antikor; ADCC, antikora bağımlı hücre aracılı sitotoksisite; ADCP, antikora bağımlı hücresel fagositoz; ADE, antikora bağlı geliştirme.

Belirli epitopları ve FcyR’leri seçici olarak bağlayan bir antikor profili oluşturma yeteneği, yalnızca istenen antikor efektör fonksiyonlarının indüklenmesini sağlamak için önemlidir. Son gelişmeler şimdi, gliko-mühendislik veya spesifik antikor alt sınıfları veya izotiplerinin indüksiyonu yoluyla spesifik Fc aracılı antikor efektör fonksiyonlarının arttırılmasına veya inhibisyonuna yol açabilen mAb’lerde hedeflenen modifikasyonlara izin vermektedir. Gelecekte, bu aşılar için de mümkün olabilir.

Yukarıda sunulan çalışmalardan, Fc-FcR etkileşimlerinin, RSV’ye karşı bağışıklık tepkisinin ayrılmaz bir bileşeni olduğu ve yeni nesil RSV’ye özgü mAb’lerin ve aşıların rasyonel tasarımında dikkate alınması gerektiği sonucuna varılabilir. RSV enfeksiyonu sırasında spesifik Fc aracılı antikor efektör fonksiyonlarının etkisi hakkında sadece sınırlı veri mevcuttur, ancak bunların RSV enfeksiyonuna ve hastalık sonuçlarına karşı koruma için hem faydalı hem de zararlı olabileceği açıktır. Gelecekte, Fc aracılı efektör işlevler, RSV’ye özgü mAb’lerin ve aşı ile indüklenen antikorların etkinliğini optimize etmek için kullanılabilir. Bununla birlikte, RSV hastalığında bireysel efektör fonksiyonların kesin rolü hakkındaki mevcut bilgimiz, bu tür antikorları ve aşıları rasyonel olarak tasarlamak için çok sınırlıdır. Öyleyse, Fc aracılı efektör fonksiyonların koruma ve hastalığa bireysel katkıları çözülene kadar, yüksek düzeyde nötralize edici antikorları indüklemeyi hedeflemek en güvenli yaklaşım gibi görünüyor. Bu antikorların, giriş yerinde enfeksiyonu durdurması ve böylece aşırı (antikor aracılı) bağışıklık aktivasyonunu önlemesi gerekecektir. Sadece serum IgG’nin indüklenmesi yoluyla tam nötralizasyonun sağlanıp sağlanamayacağı veya güvenilir nötralizasyon aktivitesi için mukozal IgA’nın indüklenmesinin gerekli olup olmadığı görülecektir. Maternal ve neonatal aşı adaylarıyla şu anda devam eden birçok klinik çalışma, bu yaklaşımların gerçekten de yaşamın ilk, en savunmasız aylarında korumayla sonuçlanıp sonuçlanmadığını gösterecek. Bu antikorların, giriş yerinde enfeksiyonu durdurması ve böylece aşırı (antikor aracılı) bağışıklık aktivasyonunu önlemesi gerekecektir. Sadece serum IgG’nin indüklenmesi yoluyla tam nötralizasyonun sağlanıp sağlanamayacağı veya güvenilir nötralizasyon aktivitesi için mukozal IgA’nın indüklenmesinin gerekli olup olmadığı görülecektir. Maternal ve neonatal aşı adaylarıyla şu anda devam eden birçok klinik çalışma, bu yaklaşımların gerçekten de yaşamın ilk, en savunmasız aylarında korumayla sonuçlanıp sonuçlanmadığını gösterecek. Bu antikorların, giriş yerinde enfeksiyonu durdurması ve böylece aşırı (antikor aracılı) bağışıklık aktivasyonunu önlemesi gerekecektir. Sadece serum IgG’nin indüklenmesi yoluyla tam nötralizasyonun sağlanıp sağlanamayacağı veya güvenilir nötralizasyon aktivitesi için mukozal IgA’nın indüklenmesinin gerekli olup olmadığı görülecektir. Maternal ve neonatal aşı adaylarıyla şu anda devam eden birçok klinik çalışma, bu yaklaşımların gerçekten de yaşamın ilk, en savunmasız aylarında korumayla sonuçlanıp sonuçlanmadığını gösterecek. veya güvenilir nötralizasyon aktivitesi için mukozal IgA indüksiyonunun gerekli olup olmadığı. Maternal ve neonatal aşı adaylarıyla şu anda devam eden birçok klinik çalışma, bu yaklaşımların gerçekten de yaşamın ilk, en savunmasız aylarında korumayla sonuçlanıp sonuçlanmadığını gösterecek. veya güvenilir nötralizasyon aktivitesi için mukozal IgA indüksiyonunun gerekli olup olmadığı. Maternal ve neonatal aşı adaylarıyla şu anda devam eden birçok klinik çalışma, bu yaklaşımların gerçekten de yaşamın ilk, en savunmasız aylarında korumayla sonuçlanıp sonuçlanmadığını gösterecek.

Nötralize edici antikor titreleri, RSV hastalığına karşı koruma ile yeterince ilişkili değildir. İlginç bir şekilde, antikorların nötralizasyonun yanı sıra ek Fc aracılı efektör işlevleri vardır, ancak bu araştırma alanı şu anda RSV alanında yeterince takdir görmemektedir. Fc aracılı efektör fonksiyonların RSV hastalığının ADE’sinde rolü olabilir. Bununla birlikte, aşı ve mAb etkinliğine ilişkin çoğu çalışma, hala yalnızca antikor (nötralizasyon) titrelerini rapor etmekte ve herhangi bir Fc aracılı efektör işlevini göz ardı etmektedir. Bu antikor efektör işlevlerinin önemi, klinik olarak önemli birçok viral patojen için zaten gösterilmiştir ve RSV için henüz keşfedilmeye başlamaktadır. RSV’ye özgü antikorlar tarafından indüklenen çok çeşitli efektör mekanizmaların daha iyi anlaşılması, bu virüse karşı yeni nesil mAb’lerin ve aşıların çok ihtiyaç duyulan geliştirilmesine ve test edilmesine büyük ölçüde katkıda bulunacaktır.


COVID-19 ve mRNA aşıları ile ilişkisi

Orijinal SARS-CoV-2 varyantına karşı BNT162b2 (Pfizer) ve mRNA-1273 (Moderna) aşı çalışmalarında gözlemlenen olağanüstü koruyucu bağışıklığa rağmen, aşılardan sonra enfeksiyonlar küresel olarak artıyor. Bununla birlikte, yaşlı popülasyonlar hariç, çoğu popülasyonda şiddetli hastalık, hastaneye yatış ve ölüm düşük kalmaktadır ve bu da ek aşı destekleyicileri hakkında tartışmalara yol açmaktadır. BNT162b2 ve mRNA-1273 aşıları, karşılaştırılabilir toplam ve nötralize edici antikoru indüklese de, ortaya çıkan veriler, platformlar arasında gerçek dünyadaki aşı etkinliğinde varyasyona işaret ediyor. Bu farklılıklar, diğer özelliklerin yanı sıra formülasyon, tasarım, güçlendirme aralıkları ve dozdaki farklılıklarla bağlantılı olabilir. Bu nedenle, bu aşılar arasındaki immünolojik farklılıkları anlamak, korumanın bağışıklık bağıntıları hakkında kritik bilgiler sağlayabilir; bu bağıntılar daha sonra yeni nesil aşı tasarımına ve daha fazla güçlendirme stratejilerine rehberlik edebilir. Önerilen nötralize edici olmayan antikor bağışıklık koruma mekanizmaları arasında, T hücreleri, SARS-CoV-2 enfeksiyonunun kontrolünde kritik bir kol olarak önerilmiştir. Yine de, antikor aracılı efektör işlevi gibi ek mekanizmaların da SARS-CoV-2’ye karşı aşı aracılı korumada kritik bir rol oynadığı gösterilmiştir. Bu nedenle, farklı mRNA aşı platformları tarafından indüklenen fonksiyonel hümoral (antikor) bağışıklık tepkisi araştırılmış ve VOC’lerden Spike proteinler ve RBD’ler boyunca Fc-fonksiyonel performansları ölçülmüştür. Bu sonuçlar, aşılar tarafından indüklenen sağlam, ancak farklı Fc-fonksiyonel tepkileri gösterir ve VOC’lerin aracılık ettiği hastalığa karşı mRNA aşısının neden olduğu korumada Fc-aracılı efektör fonksiyonlarının potansiyel bir rolüne işaret eetmektedir. Ayrıca, VOC’lere verilen işlevsel tepkilerdeki farklılıklar, platformlar arasında gerçek dünya etkinliğindeki farklılıklara katkıda bulunabilir. BNT162b2 ve mRNA-1273 aşıları arasında nötralize edici aktivitede hiçbir farklılık rapor edilmemesine rağmen, bu çalışmada hem izotip veya alt sınıf açısından hem de Fc fonksiyonları açısından iki platform arasında farklılıklar gözlemlendi. Bu farklılıkların gerçek dünya korumasındaki biyolojik varyasyonu açıklayıp açıklamadığı belirsizliğini koruyor, ancak aşı korumasının hayvan modellerinde SARS-CoV-2’nin üst ve alt solunum yolu kontrolünde varyasyonla ilişkilendirilmiştir.  Bu farklılıkların aşı platformları arasında gerçek dünyadaki etkinlik farklılıklarına dönüşüp dönüşmediği belirsizliğini koruyor. Bağışıklık bağıntılarının ve gerçek dünyadaki etkililik çalışmalarının gelecekteki analizi, enfeksiyon veya hastalıktan koruma sağlamanın anahtarı olabilecek belirli farklılıklar veya ortak mekanizmalar hakkında temel bilgiler sağlayacaktır. Son olarak, aşı dozundaki farklılıkların, iki doz arasındaki aşılama aralığının, mRNA modifikasyonlarının veya lipid nanoparçacık formülasyonunun aşı profillerinde gözlenen farklılıkları tahrik edip etmediği açık değildir. 

Kaynak:

Fc-Mediated Antibody Effector Functions During Respiratory Syncytial Virus Infection and Disease

mRNA-1273 and BNT162b2 COVID-19 vaccines elicit antibodies with differences in Fc-mediated effector functions


Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s