Bazıları için 25 yıla varan çabaları boyunca, “COVID Human Genetic Effort” üyeleri çeşitli virüsler, bakteriler, mantarlar veya parazitler tarafından oluşturulan yaşamı tehdit eden hastalıkların insan genetik ve immünolojik temellerini inceledi. Bir çeşit su çiçeği virüsü olan Epstein-Barr virüsünün (EBV) neden olduğu çeşitli ciddi hastalıklar, herpes simpleks virüsü ensefaliti, suçiçeği (varicella) zoster virüsü ensefaliti, hepatit A virüsüne bağlı fulminan hepatit, sitomegalovirüs tarafından öldürücü birincil enfeksiyon, influenza virüsü veya rinovirüse bağlı şiddetli pnömoni, beta-papilloma virüsüne bağlı cilt kanseri, insan herpes virüsü 8’e dayalı Kaposi sarkomu ve diğerleri dahil olmak üzere yaşamı tehdit eden veya ölümcül viral hastalıkların altında yatan monogenik (tek gen kaynaklı) doğuştan gelen bağışıklık kusurları çalışılmıştır.
Aralık 2019’da Çin’de yeni bir koronavirüse (SARS-CoV-2 olarak adlandırılır) bağlı bir pnömoni ortaya çıktı ve artan sayıda vaka ve ölümle hızla dünya çapında yayıldı. Bu yeni virüse aşina olmayan topluluklarda, enfekte bireyler arasında asemptomatik enfeksiyondan, ölümcül koronavirüs hastalığı (COVID-19) pnömonisine kadar değişen, bireyler arası çarpıcı değişkenlik gözlendi. Henüz kanıtlanmamış olsa da, diğer virüslerde olduğu gibi enfeksiyona tamamen dirençli bireyler olabilir. Belirli bir enfekte birey grubu, şiddetli pnömoni açısından çok yüksek risk altındadır: yaşlı bireyler (>65 yaş). Bu nedenle, sağlıklı ve nispeten genç insanların yalnızca küçük bir kısmının SARS-CoV-2 pediatrik veya yetişkin yoğun bakımı için hastaneye yatırılması gerekir. Başka bir özel grup MIS-C riski altındadır: çocuklar ve ergenler. Bununla birlikte, bu yaş grubundaki çoğu birey virüsü iyi kontrol eder.
SARS-CoV-2 ile enfekte olan çoğu insan hafif veya orta derecede akut enfeksiyon yaşarken, ~%10’u hipoksemik (düşük oksijen) pnömoni geliştirir ve %3’ü ileri yaş ve erkek cinsiyet ile ilişkili sonuçlar olan kritik hastalık geliştirir. Toll-benzeri resptörler olan TLR7 veya TLR3 viral sensörlerini içeren doğuştan gelen tip I interferon bağışıklığı hataları 60 yaşın altındaki kişilerin %1-5’inde kritik hastalığı açıklayabilirken, Tip I interferonlara (IFN-α, IFN-β ve IFN-ω) karşı yapılan nötralizan otoantikorları 70 yaşın üzerindeki kişilerin %15–20’sinde görülür. Bu durum, akut solunum yolunda SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı tip I interferon bağışıklığının koruyucu bağışıklık için önemini vurgulamaktadır.
Hipoksemik pnömoni tipik olarak enfeksiyondan 2 hafta sonra ortaya çıksa da, çocukların ve genç yetişkinlerin küçük bir kısmı enfeksiyondan yaklaşık 4 hafta sonra MIS-C geliştirir. Bu bozukluk, Kawasaki hastalığı ve süperantijen aracılı toksik şok sendromu ile örtüşmektedir. İmmünolojik analizler, akut COVID-19 ve Kawasaki hastalığından farklı olarak hiperinflamatuar immün yanıtları ve muhtemelen bir SARS-CoV-2 süperantijeni tarafından T hücrelerinin aktivasyonunu ortaya çıkardı. T hücresi reseptörü (TCR) β-zinciri değişken bölgesi TRBV11-2’yi, değişken TCR a-zincirleri ve geniş ölçüde reaktif otoantikorlar ile birlikte ifade eden T hücrelerinde büyük bir genişleme vardır. Şaşırtıcı bir şekilde, enfeksiyondan sonra MIS-C’nin gecikmiş sunumu, özellikle bağırsakta viral kalıcılık ve sızdıran bir bağırsak yoluyla tekrarlayan süperantijen aracılı aktivasyon ile açıklanabilecek diğer süperantijen aracılı bozukluklarla çelişmektedir. Viral kalıcılığın, SARS-CoV-2 ile akut enfeksiyon sırasında bağışıklık sisteminin aktivasyon derecesi ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür.
SARS-CoV-2 enfeksiyonundan sonraki belirti ve semptomların bazı çocuklarda ve yetişkinlerde daha da uzun süre devam ettiği bildirilmiştir. DSÖ “COVID sonrası” durumu, “olası veya doğrulanmış SARS CoV-2 enfeksiyonu öyküsü olan kişilerde, genellikle COVID-19’un başlangıcından 3 ay sonra semptomlarla birlikte ortaya çıkan ve en az 2 yıl süren ve ve alternatif bir tanı ile açıklanamayan bir durum” olarak tanımlamaktadır.
Uzun süreli COVID, viral kalıcılık, bağışıklık sisteminin SARS-CoV-2 süperantijen aracılı aktivasyonu ve otoimmünite dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalarla ortaya çıkabilir.
Uzun süreli COVID’nin belirti ve semptomları insanlar arasında değişkendir ve nükseden bir süreci takip eder. Kalıcı viral rezervuarlar, uzun süreli COVID’nin bir nedeni olabilir. Bu tür viral rezervuarlar, bir kişi nazofaringeal sürüntü veya dışkı numunelerinin SARS-CoV-2 PCR testleri ile negatif olsa bile mevcut olabilir. SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı B hücrelerinin tepkileri üzerine yapılan bir çalışma, enfeksiyondan 6 ay sonrasına kadar somatik hipermutasyonunu ve SARS-CoV-2 nükleokapsid proteininin bağırsak biyopsilerinde 4 ay süreyle saptanabildiğini gösterdi.
Bir çalışmada, S1-S2 bölünme bölgesi yakınındaki SARS-CoV-2 spike proteini içindeki olası bir süperantijen motifini tanımlamak için yapısal modelleme kullanıldı. Birçok patojen, stafilokok toksik şok sendromuna neden olan stafilokoklar gibi T hücrelerini spesifik olmayan bir şekilde aktive edebilen süperantijenler içerir. İlginç bir şekilde, bu sendromun şiddetli uzun süreli COVID’de görülenlere benzerlik gösteren kalıcı semptomlara neden olduğu bildirilmiştir.
Uzun süreli COVID ve diğer enfeksiyon sonrası bozukluklarda yaygın olan nörolojik semptomlara gelince, olası nörotoksin motiflerini göz önünde bulundurmak gerekebilir. Bu tür motifler SARS-CoV-2 koronavirüsü için tanımlanmıştır ve bu nörotoksinler teoride hem merkezi sinir sistemi hem de periferik sinir sistemi üzerinde doğrudan etkiler gösterebilir.
Süperantijen aracılı T hücresi aktivasyonu, geniş B hücresi aktivasyonunu tetikleyebilir ve MIS-C’de ve akut COVID-19 hastalarında bir dizi dokuya karşı otoantikor üretimi gösterilmiştir. Ayrıca, viral kalıcılık ile bağışıklık sisteminin kronik aktivasyonu, otoimmün tepkileri indükleyebilir ve bir patojenin bileşenleri ile konakçı doku arasındaki moleküler taklit, spesifik enfeksiyon sonrası otoimmüniteye yol açabilir.
İnsan nöronal antijenleri ile SARS-CoV-2 proteinleri arasında yapısal benzerlik öne sürülmüştür. Uzun COVID’de tanımlanan belirli bir otoimmünite şekli, muhtemelen nöronlar üzerindeki G proteinine bağlı reseptörleri (GPCR) hedef alan fonksiyonel otoantikorlar tarafından indüklenen bir otonomik düzensizlik şekli olan postural ortostatik taşikardi sendromudur.
SARS-CoV-2 enfeksiyonuyla ilgili başka bir otoimmünite türü, tip I interferonlara karşı nötralize edici otoantikorların üretilmesidir. Bu durum, hipoksemik COVID-19 pnömoni vakalarının önemli bir kısmını açıklamaktadır. Bu tür nötralize edici otoantikorlar SARS-CoV-2 enfeksiyonundan önce (önceki enfeksiyonlar veya aşılar nedeniyle) mevcutsa, hasta açıkça ciddi akut COVID-19 geliştirme riski altındadır.
Bununla birlikte, bu tür nötralize edici otoantikorlar, SARS-CoV-2 enfeksiyonundan sonra da ortaya çıkabilir. Bu durumda, bunun yerine viral kalıcılığı, viral bir rezervuar oluşumunu ve uzun süreli COVID-19’u mümkün kılabilecekleri varsayılmaktadır. Şiddetli uzun süreli COVID’li hastaların genetik ve immünolojik çalışmaları, bu karmaşık durumun daha iyi anlaşılması için potansiyele sahiptir.
Kaynak: COVID Human Genetic Effort
Bilim Blogu: Zor Olanı Sormak! 