Beslenme, uzun ömür ve hastalık: Moleküler mekanizmalardan müdahalelere

Diyet; besin bileşimi, kalori alımı ve diyet orucu sürelerinin uzunluğu ve sıklığını kapsar.

MÖ 440 yılında Yunan hekim Hipokrat, “Gıda ilacınız, ilacınız gıda olsun” demiştir. Gıda tüketiminin düzeyini, türünü ve zamanlamasını değiştirmenin, sağlık ve yaşam süresini üserinde pozitif etkileri bu bilge sözü yüzyıllardaır doğrulayagelmiştir. Aslında, besinler ve hücresel tepkiler arasındaki temel ilişkiler, tek hücreli mikroorganizmalardan insanlara kadar aynıdır. Bununla birlikte, kapsamlı araştırmalara rağmen, sağlıklı uzun ömürlülüğü optimize eden besinlerin türü, miktarı ve kombinasyonu hala oldukça tartışmalıdır. Ayrıca, artan kanıtlar insanlarda beslenmenin yaşa, cinsiyete, genetiğe göre ayarlanması gerektiğini göstermektedir.

Kısa ömürlü hayvan türleri Meyve sineği, maya, yuvarlak kurçuk) üzerinde yapılan çalışmalar, beslenme ve yaşlanma araştırmalarında alanı ilerletmek için paha biçilmezdir. Bu organizmaların sağlığını ve uzun ömürlülüğünü genlerin düzenlediği anlaşılmıştır. Basit organizmalar üzerinde yapılan araştırmalar, aynı zamanda, genlerin, bireysel bir organizmanın sağlığı ve uzun ömürlülüğü teşvik etmek için beslenme ipuçlarına nasıl tepki verdiğinde bir rol oynadığını göstermektedir. Besin bileşimi ile uzun ömür yollarının devreye girmesi arasında karmaşık etkileşimler vardır.

Ş**ekil 1 Mayalarda, solucanlarda, sineklerde ve farelerde tanımlanan daha uzun yaşam süresi ile ilişkili korunmuş yollar**. Değişen metabolizma, enerji tasarrufu, lipid yakıt kullanımının aktivasyonu ve azaltılmış büyüme ve sentetik yollar ile ilgili önemli değişiklikleri içerir. Hücresel düzeyde, gecikmiş yaşlanma fenotipi, artan metabolit geri dönüşümü, otofaji, azaltılmış translasyon, protein döngüsü ve antioksidan ve diğer stres tepki yollarına bağlı gelişmiş bakım ve onarım ile ilişkilidir. Organeller arasındaki etkileşimler, enerji durumundan etkilenir ve ilişkiler, daha düşük besin mevcudiyeti ve düşük büyüme sinyal koşullarıyla bağlantılı metabolik duruma uyum sağlamak için değişir. Genel sonuç, yeniden programlanmış bir metabolizma, gelişmiş onarım ve geri dönüşüm mekanizmaları ve azaltılmış büyüme ve makromoleküler sentezdir.

Memelilerde besin tepki yolları

Protein-endokrin ekseni

Kısıtlayıcı olmayan beslenme stratejileri içinde, metionin dahil olmak üzere belirli amino asitlerin ve belli proteinlerin yüksek seviyelerine sahip diyetler, büyüme hormonu (GH) sinyalini ve insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) seviyelerini artırmada en etkili olanlardır. Örneğin, kazeinden veya soyadan türetilen proteinlerden elde edilen kalori alımının %18’den %7’ye düşürülmesi, IGF-1 seviyelerinde %30’un üzerinde bir düşüşe ve bir IGF- inhibitörü olan IGFBP1 seviyelerinde iki katına çıkmasına neden olmuştur. Benzer şekilde, Amerika Birleşik Devletleri’ndeki yüksek proteinli diyet bildiren insan deneklerde, düşük proteinli diyet uygulayanlara kıyasla kan IGF-1 seviyeleri önemli ölçüde daha yüksektir. Yaşlanma çalışmalarının genetiği, beslenme kısıtlamalarının memelilerde yaşlanma ve yaşam süresi üzerindeki etkisinden sorumlu mekanizmalara ilişkin anlayışımızda da devrim yarattı. Maya ve sineklerde gözlendiği gibi, büyüme hormonu genlerinde ciddi eksikliklere neden olan mutasyonlar, ömrü %35-50 oranında uzatmıştır. Hem büyüme hormonu eksikliği, hem de büyüme hormonu reseptör eksikliği, memelilerin büyümesini destekleyen merkezi faktör olan dolaşımdaki IGF-1 seviyelerinde ciddi bir azalmaya neden olur. Dolaşımdaki IGF-1 azalması ve insülin seviyelerinin düşmesi uzun ömür uzatma için önemli görünmektedir.

**Şekil 2 Sağlık ve uzun ömürlülüğün diyetsel modülasyonu**. Uzun ömür farklı şekillerde teşvik edilebilir; bununla birlikte, diyet kompozisyonu ve seviyeleri, yetersiz beslenmeyi ve kırılganlığı önlemek için optimize edilmeli ve genom, boyut ve şişmanlık, biyolojik yaş aralığı, cinsiyet ve sağlık durumu gibi özelliklere göre kişiselleştirilmelidir (üstte). Uzun ömürlü diyet, kalori alımını sınırlamayı (solda: hafif kalori kısıtlaması [CR], 11-12 saatlik zaman kısıtlamalı yemek yemeyi içerir. Bu beslenme kalıpları birlikte düşük insülin ve insülin direncini, düşük yağlanmayı, GH/IGF-1’in orta düzeylerini/aktivitesini ve farklı hücre tiplerinde azaltılmış mTOR sinyalini ve potansiyel olarak artan otofajiyi destekler. Bu değişikliklerin akış aşağısı, gelişmiş metabolik fonksiyon, gecikmiş immüno-yaşlanma ile azaltılmış inflamasyon, azaltılmış oksidatif hasar ve gelişmiş proteostazdır.

şeker-endokrin ekseni

Protein-endokrin eksenine ek olarak, şekerler de yaşlanma sürecinin hızlanmasına yol açan sinyalde merkezi bir rol oynayabilir. Glukoz, hem insülin salınımını artırarak hem de muhtemelen yaşlanmayı geciktiren yolları doğrudan aktive ederek memelilerin yaşlanmasına katkıda bulunabilir. Glukoz ayrıca bir glikolitik metabolit olan dihidroksiaseton fosfatı (DHAP) algılayan mTORC1’i de aktive edebilir.

Özetle; proteinlerin, belirli amino asitlerin veya şekerlerin neden olduğu hormonların, faktörlerin ve genetik yolakların artan aktivitesi, mayadan insanlara kadar uzanan organizmalarda sürekli olarak hızlandırılmış yaşlanma ve yaşa bağlı hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Bunlar arasında, GH-IGF-1 ekseni, Tor-S6K yolu ve ya yüksek insülin ya da doğrudan hücresel sinyal yoluyla glukoza bağımlı tepkiler, en çok korunan ve uzun ömürlü etkili ilaçların hedefleri olarak hizmet etme olasılığı en yüksek olanlardır. Bununla birlikte, sürekli, aralıklı veya periyodik diyet müdahalesi, en azından başlangıçta, bu yolları düzenlemek için tercih edilebilir seçenekler olabilir.

kalori kısıtlaması

Kalori kısıtlaması; sarkopeniyi geciktirmede, kas kütlesini korumada, fiziksel aktivitede yaşa bağlı düşüşü önlemede ve yaşla birlikte yükselen metabolik hareket maliyetini düşürmede etkilidir ve T hücre repertuarını koruduğuna dair kanıtlar vardır. Kalori kısıtlaması, toplam vücut ağırlığı kaybına ve yağsız kütlenin, toplam vücut kütlesinin yüzdesi olarak daha yüksek olmasına neden olan yağlanmada bir azalmaya neden olur ve daha fazla insülin duyarlılığı ile ilişkildir.

Yaşlanmanın nasıl ortaya çıktığı ve mortalitenin nihai belirleyicilerinde türe özgü olmasına rağmen, kalori kısıtlamsının altında yatan hücresel biyoloji tüm canlılarda korunmuştur. Kilit süreçler arasında otofaji, proteostaz, enerji metabolizması ve lipidleri yakıt olarak kullanıma geçiş, translayon ve sentetik yolaklar dahil olmak üzere büyüme sinyalindeki değişiklikler ve RNA işleme gibi gen düzenleyici mekanizmaların devreye girmesi yer alır. Genel tablo, uzun ömürlülüğün büyüme yolaklarının aktivitesinde bir azalma ve açlık tepkileriyle ilişkili metabolik modellere geçiş ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu değişiklikler, kanserden kardiyovasküler hastalıklara, Alzheimer ve otoimmün hastalıklara kadar çeşitli hastalıklara karşı korunmaya katkıda bulunabilecek genel bir bağışıklık fonksiyonu bozukluğu olmaksızın azalan enflamasyonla sebep olur.

diyet orucu

aralıklı oruç

Her ne kadar yemeyi sınırlı sayıda saate ve zaman kısıtlamalı yeme, alternatif gün orucuna, oruç tutmaya kadar birçok farklı aralıklı oruç rejimi vardır.

Bugüne kadar yapılan klinik çalışmaların çoğu, obezite, metabolik sendrom veya tip 2 diyabet (T2D) hastalarını içeren çalışmalarla kilo vermeye veya mevcut metabolik bozukluğu düzeltmeye odaklanmıştır. Kullanılan rejim genellikle 4 ila 12 hafta arasında değişen süre ile günde 8-10 saatlik bir yemek yeme penceresidir. Birkaç çalışma, kardiyovasküler hastalığa bağlı dolaşım faktörlerinde iyileşmeler bildirmektedir.

Periyodik oruç ve orucu taklit eden diyetler

İnsanlarda, IGF-1, insülin, glukoz, insülin direnci, HbA1c, C reaktif protein (CRP), hipertansiyon ve yüksek kolesterol dahil olmak üzere yaşlanma ve yaşa bağlı hastalık belirteçleri veya risk faktörleri diyet bileşiminden etkilenebilir.

Beslenmenin yaşam süresi ve yaşa bağlı hastalıklar üzerindeki rolü yaygın olarak kabul edilmektedir, ancak ne tür beslenmenin sağlığı etkilediği konusunda fikir birliğinden uzağız. Neyse ki, sağlığı ve uzun ömürlülüğü etkileyen beslenme tepki mekanizmaları, basit organizmalardan kemirgenlere ve insanlara kadar uzanan türlerde oldukça iyi korunmuştur; bu da, makro besinlerin türünü ve düzeylerini ve beslenme modellerini tanımlamak için hem temel bilim hem de insan çalışmalarından yararlanmayı mümkün kılmaktadır. Diyetin sadece yaş, cinsiyet ve genetiği değil, aynı zamanda bir bireyin yaşam tarzını ve sağlık durumunu da hesaba katacak şekilde düzenlenmesi gerekmesine rağmen, çoğu bireyde yağlanma ve yaşlanmayı düzenlemede etkili olacaktır. Yakında, sonunda yapay zeka tarafından desteklenen multi-omik analiz, beslenme tedavilerinin daha da karmaşık bir şekilde kişiselleştirilmesine izin verecek. ancak bu yaklaşımlar, etkin bir şekilde uygulanmaya yeni başladıkları için burada tartışılmayacaktır. Merkezi yağlanmayı artıran diyetlerin, farelerde ve insanlarda insülin direncinde ve diyabet, kanser ve nörodejeneratif hastalık riskinde büyük artışlara neden olabileceği artık iyi bilinmektedir.

Yüksek kalorili diyetler

Gerekli enerji harcaması için gerekli olan seviyenin üzerinde artan kalori alımı lipogenezi, yağ depolanmasını ve obeziteyi artırarak yaşa bağlı büyük hastalıklara katkıda bulunur. Fazla glukoz, VLDL (düşük yoğunluklu lipoproteinler) tarafından yağ dokusuna ve kaslara taşınan karaciğerdeki trigliseritlerin sentezine yönlendirilir. Genetik, diyet müdahalelerine yanıtı etkiler, ancak genel olarak yüksek düzeyde doymuş yağ ve şeker sağlayan bir diyet, obezite, insülin direnci, yüksek kolesterol ve kısalmış bir yaşam süresi oluşturmada etkili gibi görünmektedir.

Düşük karbohidratlı ve ketojenik diyetler

İnsanlarda, düşük karbohidratlı diyetlerin çoğu günlük karboohidrat tüketimini 50-60 g ile sınırlar, kalan kaloriler yüksek seviyeli yağlardan ve orta ila yüksek seviyeli proteinlerden gelir. 100 yıl önce Mayo Clinic’ten Dr. Wilder, epilepsili çocuklarda oruç tutmanın önceden bilinen faydalarının, daha yüksek seviyelerde keton cisimleri üretebilen bir diyetle nasıl elde edilebileceğini açıklamış ve buna “ketojenik diyet” (KD) adını vermiştir. Bu daha sonra vücut ağırlığının kilogramı başına 1 g protein, günde 15 g’dan az karbonhidrat ve geri kalanı yağdan gelen bir diyet olarak tanımlandı. 1970’lerde, ketojenik diyet, Robert Atkins tarafından, yetişkinlerde çok daha yüksek protein seviyelerine izin vererek, ancak karbonhidrat alımını düşük ila çok düşük tutarak daha yüksek bir uyum ve kilo kaybı sağlamak için değiştirildi ve popüler hale getirildi. Bununla birlikte, KD’nin bu popülerleşmesi, günde 15 g’dan fazla karbonhidrata izin veren ve aynı zamanda Batı diyetlerine özgü bileşenlerin tüketimini destekleyen düşük karbonhidratlı bir diyetin benimsenmesiyle sonuçlandı.Çok yüksek yağ içerikli diyetlerin sağlık yararları sağlama yeteneği, KD’ye yaygın ilgiyi artırdı. Farelerde, tamamen olgun yetişkin hayvanlara uygulanan bir KD, yaşam süresini mütevazı bir şekilde uzatır ve metabolik, fiziksel ve bilişsel işlev endekslerini iyileştirir. Diyetin döngüsel bir uygulaması ayrıca metabolik ve bilişsel faydalar sağlar. Bilişsel performans, KD ile tedavi edilen Alzheimer hastalığı modellerinde de iyileşir ve standart bir diyetle beslenen Alzheimer hastalığı farelerinde keton cisimleriyle tedavi, hipokampal nöronal mitokondriyal fonksiyonla bağlantılı bir şekilde bilişi iyileştirir ve plak yükünü azaltır. Saatler içinde KD, karaciğerde otofajiyi indükler, bu da keton cisimlerinin sentezi için kritik bir adımdır. Mekanik olarak, ketojenik programın indüksiyonu, kilit lipid metabolizması düzenleyicisi PPAR ve bir inhibitör kompleksinin otofajiye bağlı devşirilmesiyle bağlantılıdır.

Lipid metabolizması ve otofaji arasındaki bağlantının, uzun ömür ile ilişkili olduğundan, KD’nin sağlık yararlarına katkıda bulunması muhtemeldir. Özellikle, birçok çalışmada KD düşük protein alımını içerir, bu nedenle KD’nin uzun ömür ve hastalık üzerindeki rapor edilen bazı faydalarının en azından kısmen daha düşük protein/amino asit alımıyla bağlantılı olması mümkündür. Farklı hayvansal ve bitki kaynaklı yağların KD’nin yaşlanma ve hastalık üzerindeki etkisini nasıl etkilediğini bilmek de önemli olacaktır. Ketojenik ve diğer düşük karbonhidratlı diyetler de insanlarda kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Obez insanlarda, yakın tarihli bir meta-analiz, ketojenik/düşük karbonhidrat tüketiminin, düşük kalorili, düşük yağlı/yüksek karbonhidratlı veya düşük proteinli/yüksek karbonhidratlı diyetleri içeren dengeli bir diyetten daha etkili olmadığını ve eşdeğer etkilere sahip olduğunu ileri sürdü.

Özellikle, düşük karbonhidrat alımı, protein ve yağ alımında artışlar gerektirir, bu da daha yüksek protein ve/veya yağ alımının ölüm için düşük karbonhidrat tüketiminden daha önemli olabileceği olasılığını yükseltir.

Düşük yağlı ve yüksek yağlı diyetler

Onlarca yıldır düşük yağlı diyetler halk tarafından benimsendi ve obezite ile mücadele için tıp camiası tarafından tavsiye edildi. Amerika Birleşik Devletleri’nde yağ tüketimi azalmış olsa da, obezite, suçlu olarak sadece yağ alımından ziyade artan toplam kalori alımına ve modern diyet kompozisyonuna işaret ederek artmaya devam etti. Aslında, yüksek kardiyovasküler hastalık riski taşıyan 7.447 katılımcı, sızma zeytinyağı veya karışık kuruyemiş ile desteklenmiş bir Akdeniz diyetine veya diyetteki yağın azaltılması tavsiyesi ile bir kontrol diyetine randomize edildiğinde, majör kardiyovasküler olay riski şu şekildeydi: Zeytinyağı veya kabuklu yemişlerden elde edilen sağlıklı yağlar ile desteklenen Akdeniz diyeti gruplarında, az yağlı bir diyet önerilen gruba kıyasla yaklaşık %30 daha düşük.