Geniş ölçüde nötralize edici antikorlar, Spike’ın oynak ve kararsız başı (S1) değil, kararlı ve deişmeyen gövdesini (S2) yani koronavirüsün füzyon peptidini hedefliyor ve aşılar da buna göre tasarlanmalıdır.
Gelecekteki koronavirüs salgınları potansiyeli, bu patojen grubunu geniş bir şekilde hedefleme ihtiyacını vurgulamaktadır. İnsanı enfekte eden 7 koronavirüsün tümünden proteinlere bağlanan 6 monoklonal antikoru (mAb) tanımlamak için epitop-agnostik (duyarlı) bir yaklaşım kullanılıyor. Altı antikorun tümü, S2′ bölünme bölgesine bitişik korunmuş füzyon peptit bölgesini hedefliyor.
Koronavirüslerin Orthocoronavirinae alt ailesi kuşları ve memelileri enfekte eden 4 virüs türünden oluşur: alphacoronavirus, betacoronavirus, gammacoronavirus ve deltacoronavirus. 7 koronavirüsün insan hastalığına neden olduğu bilinmektedir: alfakoronavirüsler HCoV-229E ve HCoV-NL63‘ün yanı sıra betakoronavirüsler HCoV-OC43, HCoV-HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV ve SARS-CoV-2. İlk dört koronavirüs genellikle hafif hastalığa neden olurken, son üçü son yıllarda ciddi salgınlara neden oldu. Özellikle, SARS-CoV-2 tarafından devam eden koronavirüs hastalığı (COVID-19) pandemisi, 2019’da ilk vakaların tespit edilmesinden bu yana altı milyondan fazla ölümle sonuçlandı. Halihazırda baskın olan SARS-CoV-2 Omicron BA.2, BA.2.12.1 ve BA.4/BA.5 alt varyantları, mevcut aşıların ve antikor terapötiklerinin çoğuna en azından kısmen dirençlidir. Ayrıca, yakın zamanda grip benzeri semptomları olan bireylerde daha önce sadece hayvan enfeksiyonu ile bağlantılı iki koronavirüs (WIV-1 and PDF-2180) tespit edildi.
Bu gelişmeler, korona virüslerinde korunmuş ve işlevsel olarak gerekli bölgelerin hedeflenmesinin önemini vurgulamaktadır.
Koronavirüs enfeksiyonu, yüzey Spike proteininin enzimatik bölünmesini ve yeniden düzenlenmesini içeren çok adımlı bir süreçtir. SARS-CoV-2 artışı iki bölünme bölgesi içerir: S1 ve S2 alt birimlerinin sınırındaki bir furin bölünme bölgesi ve tüm koronavirüslerde korunan bir S2′ bölgesi. Spike proteinin, virüs oluşumu sırasında S1/S2 bölgesinde bölündüğü ve S1 ve S2 alt birimlerini kovalent olmayan bir şekilde bağlı bıraktığı düşünülmektedir. Hücreye giriş sırasında, SARS-CoV-2 spike proteini, hedef hücrelerde anjiyotensin dönüştürücü enzim-2’yi (ACE2) devreye sokmak için S1 alt birimindeki reseptör bağlama domeynini (RBD) kullanır. Reseptör bağlanmasını takiben, S1 alt birimi ayrılır ve S2′ bölgesi, bir hücresel membran enzimi olan transmembran serin proteaz 2 (TMPRSS2) veya endozomal katepsinler tarafından bölünür ve füzyon peptidinin hücre zarına girmesine ve viral füzyona yol açar.
COVID-19 aşılarının sağladığı korumanın çoğu, RBD’yi hedef alan nötralize edici antikorlardan kaynaklanmaktadır. Benzer şekilde, mevcut tüm terapötik mAb’lar bu domeyni (alanı) hedefler. Bununla birlikte, enfeksiyonun sonraki aşamalarına katılan diğer Spike elementleri, birçok hareketli parçaya sahip daha karmaşık S2 füzyon makinesini içerir ve bu elementler, çeşitli olmasına rağmen şimdiye kadar mutasyonlara uğramasına rağmen ACE2’ye bağlanmayı muhafaza edebilen veya hatta arttırabilen RBD’den daha fazla korunur. Bu nedenle, bu bölgeler, yeni varyantlara karşı etkinliğini koruyan ve daha geniş bir koronavirüs yelpazesine karşı koruma sağlayan yeni COVID-19 aşıları ve terapötikleri için hedefler olarak keşfedilmeye değer. Bu yönde ilerleme, S2’nin füzyon peptidinin korunmuş gövde sarmalını hedefleyen birkaç mAb’yi tanımlayan son çalışmalarla başlamıştır.
Füzyon peptitinin geniş muhafazası ve işlevsel önemi, bu bölgenin koronavirüs aşısı geliştirmeye aday olma potansiyelini vurgulamaktadır. Bu bulgular, yüzeye maruz kalan füzyon peptidinin mAb’leri nötralize etme hedefi olarak tanımlandığı HIV-1 gp120 üzerinde yapılan çalışmayla paralellik göstermektedir. Bu keşif, hayvanlarda geniş ölçüde nötralize edici antikorlar ortaya çıkarmak için bir aday immünojen olarak HIV-1 füzyon peptidinin araştırılmasına yol açtı; müteakip hayvan çalışmaları, füzyon peptidi hedefleyen antikor yanıtının gücünü ve genişliğini artırmıştır. Bu potansiyel avantajlara rağmen, koronavirüs füzyon peptidi, terapötik mAb’lerin ve COVID-19 aşılarının geliştirilmesinde ana odak noktası olmamıştır. Burada açıklanan mAb’lerin ana dezavantajı, nispeten düşük in vitro nötralizasyon potensleridir. Bu mAb’ler, güç ve genişlik yelpazesi arasında daha geniş bir değiş tokuş eğilimine uyar: RBD’yi hedefleyen yüksek güçlü mAb’ler, sarbekovirüslerle sınırlıdır ve çoğu, SARS-CoV-2’nin tüm varyantlarını nötralize etmezken, gövde sarmalını hedefleyen mAb’ler ve burada tanımlananlar daha geniş genişliğe sahiptir ancak daha az etkilidir.
Ek olarak, füzyon peptit yapıları ile aşılama, daha büyük yelpazede ve güçte bir poliklonal yanıtı tetikleyebilir. mRNA-1273 aşısının üç dozunun füzyon peptidine güçlü antikor tepkileri üretmediği bulunmuştur. Ancak birkaç COVID-19 nekahet dönemindeki birey bu bölgeye güçlü antikor tepkileri vermiştir. Bu gözlem, füzyon öncesi stabilize edilmiş başak proteini ile muhtemelen daha az sıklıkla meydana gelen S1 ayrışması nedeniyle doğal enfeksiyon sırasında S2 alt biriminin B hücrelerine daha fazla maruz kalmasıyla tutarlıdır. Ayrıca, COVID-19 nekahat dönemindeki hastaların serumundan füzyon peptidine özgü antikorların tükenmesi, SARS-CoV-2 nötralizasyonunda %20’lik bir azalmaya ve nötralizasyon titresi ile ilişkili füzyon peptidine reaktivite ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle bulgular, bir hedef epitop olarak füzyon peptidinin potansiyel faydasını vurgulayan önceki çalışmalarla tutarlıdır ve füzyon peptidi hedefli mAb’ler, COVID-19 ile mücadele etmek ve pandemi hazırlığını geliştirmek için ek araçlar sağlar.
Kaynaklar:
Broadly neutralizing antibodies target the coronavirus fusion peptide
ACE2-binding exposes the SARS-CoV-2 fusion peptide to broadly neutralizing coronavirus antibodies
Bilim Blogu: Zor Olanı Sormak! 