Uzun bir yaşamın genetiği

Genetik olarak çeşitli fareler ve türler arası karşılaştırma, uzun ömürlülükle ilgili bağlantıları ortaya çıkarıyor…

Karmaşık özelliklerin ve hastalıkların genetiğini aydınlatmak, biyolojik kavrayışları, ilaç keşfini giderek daha fazla aydınlattığı için yeni tedavilere yol açabilecek büyük bir girişimdir. Uzun ömür, yaşlanmayı, sağlığı ve hastalığı etkileyen süreçleri yansıtır, bu nedenle genetik temelini çözmenin geniş kapsamlı etkileri olacaktır. Bununla birlikte, bir fenotip (dış görünüş) olarak uzun ömürlülüğün birçok başka özelliği ve hastalık riskini içermesi nedeniyle, kısmen insanlarda veya hayvanlarda uzun ömürlülüğün genetik belirleyicilerini belirlemek zor olmuştur. Uzun ömürlülüğün genetik bileşeninin karmaşıklığının üstesinden gelmek için, birden fazla kanıt kaynağından yararlanan entegre bir yaklaşım gerekir.

Genetik olarak manipüle edildiğinde, hayvan modellerinde uzun ömürlülüğü modüle eden bireysel genlerin tanımlanmasındaki son gelişmeler önemli olmuştur. GenAge veri tabanına göre, fareler, sinekler, mayalar ve solucanlar dahil olmak üzere model organizmalarda 2000’den fazla uzun ömürle ilişkili gen bulunmuştur. Bununla birlikte, bu tür çalışmaların takdir edilmeyen bir sınırlaması, bunların çoğunlukla kendi içinde, genetik olarak homojen hayvan popülasyonlarında yürütülmesidir. Bu durum, yaşlanmanın genetiğindeki keşiflerin yanı sıra diyet ve farmakolojik manipülasyonların, genetik arka plana etkileri olabileceğinden, türe özgü olabileceği anlamına gelir.

Farelerde yaşam süresiyle ilişkili daha önce bilinmeyen lokuslar (kromozomlar üzerindeki bölgeler), 117 yıla kadar yaşayan Emma Morano gibi uzun bir yaşam süren insanlarla ilgili olabilir.

Farelerde uzun ömür çalışmalarının çoğunun izogenik (benzer) stoklar kullandığı göz önüne alındığında, farelerde uzun ömürde doğal genetik varyasyonun rolü sadece tam olarak anlaşılmamış, aynı zamanda büyük ölçüde keşfedilmemiştir. Interventions (müdahale) Test Programından (ITP) genotiplenmiş 3276 heterojen fare, akraba soyların dört yollu bir çaprazlaması ile türetilmiştir. Bu nedenle, doğal soylarda bulunmayan genetik varyantlar bunlarda bulunmaz. Daha büyük bir genetik çeşitliliğe sahip vahşi (yabani) türetilmiş fare popülasyonlarını kullanan ileri çalışmalar bu nedenle büyük değerde olacaktır. Nitekim doğal suşların ITP çaprazı kullanılarak yaşam süresi ile ilişkili az sayıda lokus bulundu, bu da daha çeşitli fare popülasyonlarında uzun ömürlülüğün çok daha fazla genetik belirleyicisi olabileceğini düşündürdü.

Yaşam süresini modüle eden düzinelerce gen vardır. Hangi genlerin nedensel olabileceğine daha fazla öncelik vermek için çeşitli diğer veri türleri elde edilip, entegre etdilmelidir. Spesifik olarak, enerji metabolizması ve detoksifikasyon gibi homeostazı sürdürmek için temel işlevleri nedeniyle uzun ömürlü bir organ olan karaciğerden yaşlı farelerin gen profilleri oluşturulabilir.

Birden fazla organizmadan elde edilen verilerin karşılaştırılması da gerekirr. Uzun ömürlülüğün çalışmak için özellikle zaman alan bir fenotip olduğu göz önüne alındığında, araştırmalar solucanlar (uzun ömürlülüğü modüle eden ilk genlerin keşfedildiği), kemirgenler ve daha yakın zamanda köpekler dahil olmak üzere hayvan modellerine dayanıyordu. Lokusları modüle eden yaşam süresindeki aday genleri puanladıktan ve önceliklendirdikten sonra, yaşam süresi etkileri için birkaç Caenorhabditis elegans homologu test edildi. Susturulduğunda solucanlarda yaşam süresini modüle eden farelerden alınan beş gen bulundu: homeo domeyn etkileşimli protein kinaz 1 (Hipk1); dolikil-di-fosfooligosakarit-protein glikotransferaz ( Ddost ); heparan sülfat proteoglikan 2 (Hspg2 ); 6 ( Fgd6 ) içeren FYVE, RhoGEF ve PH doeyni; ve piruvat dehidrojenaz kinaz 1 ( Pdk1 ), ancak Pdk1 hariç tümü yaşam süresini kısaltır ve dolayısıyla yaşlanmayla ilgili olmaktan çok patolojik olabilir. Hipk1 ( C. elegans’ta hpk -1 ), büyük bir uzun ömür yolu olan solucanlarda proteostazın korunması için şaperonlar ve otofaji için düzenleyici bir düğüm görevi görür. Ayrıca Ddost , yaşla birlikte biriken ve çeşitli modellerde ve insanlarda diyabetes mellitus ve kardiyovasküler hastalıklar gibi yaşa bağlı çeşitli hastalıklarla ilişkilendirilen gelişmiş glikasyon son ürünlerinin işlenmesinde rol oynar. İlginç bir şekilde, FGD6’ya yakın bir lokusun insanlarda sağlık süresini, ebeveyn yaşam süresini ve uzun ömürlülüğü etkilediği bulunmuştur.