Çok sayıda kanserde bir tirozin kinaz olan Her2‘nin aşırı ifadesi, şiddetli hücre sinyali ve kontrolsüz hücre çoğalması (proliferasyon) ile bağlantılı olduğundan, bu onkogeni immünoterapi için uygun bir hedef haline getirir. Halihazırda kullanılan bileşiklere karşı direncin kazanılması ve ilgili sinyal yolaklarının çokluğu, yeni blokajcıların keşfinin yanı sıra çoklu hedefleme ve çok spesifik ajanlarla tedavi seçeneklerinin araştırılmasına yol açtı. Pertuzumabın Fab’ının, Trastuzumab ile örtüşen bir epitopu tanıyan HER2’ye özgü bir Fcab (antijen bağlayıcılı Fc fragmanı) ile birleştirilerek bir anti-HER2 dört değerlikli ve biparatopik simetrik IgG benzeri molekül oluşturulmuştur. Güçlü HER2 pozitif hücre hattı olan SK-BR-3’te bu molekül, yüzey HER2 seviyelerinde hızlı ve etkili bir azalmaya neden oldu. Güçlü bir anti-proliferatif etki, HER2-pozitif hücre hattına özgü, apoptozun indüklenmesini takiben in vitro olarak gözlendi ve bu, pertuzumab ve parental Fcab karışımı tedavi ile elde edilemedi. Hibrit antikorun tek bir ajan olarak inhibitör sitotoksik etkisi, HER2 bağımlı hücrelere yönelik anti-kanser moleküllerinin cephaneliğine umut verici bir katkı yapabilir.
HER2
HER2 kısaltması insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) adı verilen bir proteinden gelir, tüm meme hücrelerinin dışında bulunan bu protein (membran tirozin kinaz) büyümeyi teşvik eden bir proteindir. Normalden daha yüksek HER2 seviyelerine sahip meme kanseri hücrelerine HER2-pozitif denir. Bu protein, meme kanserlerinin yaklaşık %20’sinde aşırı ifade edilir. Aktive edildiğinde, hücreye güçlü proliferatif ve anti-apoptoz sinyalleri sağlar ve bu meme kanseri alt kümesi için tümör gelişimi ve ilerlemesinin ana itici gücünü oluşturur. Bu kanserler, diğer meme kanserlerinden daha hızlı büyüme ve yayılma eğilimindedir. Bu protein kanser hücrelerinin büyümesini destekler. Her 5 meme kanserinden yaklaşık 1’inde kanser hücreleri, HER2 proteinini yapan genin fazladan kopyalarına sahiptir. Kanserli hastalığın çeşitli formlarında, HER2 aşırı ifade eden tümörler, özellikle meme kanserinin %15-20’sinde, mide tümörlerinin %22’sinde ve kolorektal tümörlerin %4’ünde teşhis edilen vakaların büyük bir kısmını oluşturur ve HER2 aşırı ekspresyonu tipik olarak kötü prognoz (hastalığın seyri) ile bağlantılıdır. Bu hücrelerde Her2 geninin aşırı sayıda kopyasının olması, hücre yüzeyinde çok sayıda HER2 reseptörünün ifadesine neden olur ve HER2’nin homodimerizasyonu ve heterodimerizasyonunun neden olduğu tirozin kinaz sinyalinin indüklenmesinden sonra güçlü proliferasyona yol açar.
Bilim Blogu: Zor Olanı Sormak! 