Aşıların Kısa Tarihi

Aşıların hazırlanışı, içeriği, etki mekanizmalrı vs. konusuna daha önce burada, burada, burada , burada, burada , burada, burada , burada , burada ve burada değinmiştik…

Mikroplar ve insanlar, özellikle yüksek nüfuslu şehirlerin ortaya çıkmasından bu yana, uzun ve yıkıcı bir karmaşaya sahiptir.

Atina’da 5. yüzyıldan kalma bir veba (nedeni hala tartışılıyor) şehir sakinlerinin dörtte birini yok etti. Orta Çağ boyunca, Avrupa nüfusunun tahminen %60’ı “hıyarcıklı veba” bakterisi Yersinia pestis‘e yenik düştü.

Tarih boyunca aşılama yaklaşımları evrim geçirmiş ve ilerlemiş ve bu süreçte olağanüstü sayıda hayat kurtarmıştır. Şimdi, Dünya Sağlık Örgütü (WHO), aşıların her yıl 2-3 milyon ölümü önlediğini tahmin etmektedir.

Burad, çok çeşitli hastalıklarda aşı geliştirmedeki kilit kilometre taşlarını yansıtmak için zamanda geriye bir yolculuk yapıyoruz.

Aşılamanın ilk günleri
1796’da Edward Jenner bir çocuğa sığır çiçeği (cowpox) lezyonundan pus aşıladığında aşı tarihinde büyük bir adım atıldı. Çiçek virüsüne maruz kaldıktan sonra çocuk hastalanmadı. Ertesi yıl, Jenner sığır çiçeği deneyleri hakkında bir kitapçık yayınladı ve yeni prosedüre Latince inek (vacca) kelimesine atfen vaccine yani “aşı” adını verdi.

Louis Pasteur, 1879’da tavuk kolera için ilk canlı zayıflatılmış (atenüe) bakteri aşısını üretti. Daha sonra, vahşi köpeklerin saldırısına uğrayan bir çocuğu, kuduz bulaşmış tavşanlardan elde edilen kuru havaya maruz kalmaktan zayıflamış bir kuduz virüsü numunesi kullanarak tedavi etti. Bu olaydan sonra, bir mikrobu kimyasallara veya ısıya maruz bırakarak veya laboratuarda hücrelerden geçirerek zayıflatmak, canlı zayıflatılmış aşılar üretmek için standart bir strateji haline geldi.

Canlı zayıflatılmış (Atenue) aşılar?
Canlı zayıflatılmış aşılar, bir hastalığa neden olan ajanın zayıflamış bir formu kullanılarak geliştirilir. Genellikle uzun süreli bir bağışıklık tepkisi ile ilişkilidirler. Ancak bağışıklık sistemi zayıf olanlar için uygun olmayabilirler. Bu tür aşılara örnek, çiçek hastalığı ve sarıhumma için aşılarını içerir.

19. yüzyılın sonuna gelindiğinde, kolera ve tifo aşıları geliştirilerek aşı geliştirme yarışları son buldu. Hindistan, 1890’larda ülkede Waldemar Mordecai Haffkine’nin kolera aşısının saha denemeleri ile ilk aşılama çabalarına katılan birkaç ülkeden biriydi.

Denemeler sırasında, birkaç bin katılımcı, Vibrio cholerae’nin zayıflatılmış bir versiyonunu aldı ve bağışıklık tepkileri, benzer bir aşılanmamış grupla karşılaştırıldı.

Aşının koruyucu etkileri, vakaların sadece aşılanmamış grupta bulunduğu kolera salgını yaşayan daha fakir bir bölgede gösterildi. Bu, insanlarda bakteriyel hastalıklar için profilaktik aşılama stratejileri geliştirme aşamasını oluşturdu.

1900’lerin başı: Aşı üretiminde sıçrama

20. yüzyılın başları, aşı geliştirmede en parlak dönemdi. 1914’te ABD’de bir tam hücre boğmaca (boğmaca) aşısı lisanslandı. Daha sonra, 1948’de boğmaca aşısı, difteri ve tetanoza karşı aşılarla birleştirilerek tetanoz toksoidi ve tam hücreli boğmaca (DTP) aşısı üretilecekti.

18. ve 19. yüzyıllarda tahminen bir milyar insan tüberkülozdan (TB) öldü. 1921’de, annesi TB’den ölen bir bebeğe, Paris’te oral uygulama yoluyla, zayıflamış, ilişkili bir Mycobacterium tuberculosis (ineklerdeki Mycobacterium bovis) suşu aşılandı. Bu aşı, geliştiricileri olan Albert Calmette ve Camille Guerin’ın isimlerinin baş harfini de içerir (BCG, Bacilli Calmette-Guerin).

Virüslerin hücre kültüründe yetiştirilebileceğinin keşfi, viral aşıların üretilmesine giden yolu açarak, zayıflatılmış ve inaktive aşıların gelişimini hızlandırdı. 1930’lardan başlayarak, sarıhumma ve çiçek hastalığı virüsleri bu şekilde yapıldı ve sonraki yıllarda birkaç aşı daha üretildi.

1935’te virologlar Sir Frank Macfarlane Burnet ve Profesör Wilson Smith, influenza (grip) virüsünün tavuk yumurtalarının zarında büyüyebileceğini keşfetti. Bu keşfi, influenza aşılarının ilk klinik denemeleri izledi ve daha sonra 1945’te inaktive influenza aşıları kullanıma sunuldu.

İnaktif aşılar?
İnaktive aşılar, bir patojenin ölü veya inaktif formları kullanılarak geliştirilir. Bu tür aşılar vücutta çoğalamaz ve bu nedenle bağışıklık kazanmak için tekrarlanan uygulama gerektirir.

Sivrisinekler tarafından yayılan bir virüs olan sarıhummaya karşı canlı zayıflatılmış bir aşının ilk saha denemesi 1938’de Brezilya’da başladı. Yüzlerce yıldır sarıhumma salgınları, daha sıcak iklime sahip ülkeleri etkilemiş ve nüfusları mahvetmişti. Etkili bir aşı geliştirmek kolay bir başarı değildi. Neden olan ajanı belirleme ve izole etme, spontan mutasyonlardan kaçınma ve tehlikeli kirleticileri ortadan kaldırma sorunları nedeniyle yavaşladı. Profesör Max Theiler, 1951’de sarıhummaya karşı etkili bir aşı keşfinden dolayı Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne layık görüldü ve bu bugüne kadar viral bir aşının geliştirilmesi için verilen ilk ve tek Nobel Ödülü. O zamandan beri yüz milyonlarca doz uygulandı.

İlk inaktive edilmiş çocuk felci aşısı Profesör Jonas Salk tarafından maymun hücrelerinde çoğaltılan, formalinle inaktive edilmiş virüs kullanılarak üretilen polio aşısı 1954’te plasebo kontrollü bir denemede test edildi. Ertesi yıl, aynı aşı ABD’nin her yerine dağıtıldı ve uygulandı. 1961’de Profesör Albert Sabin tarafından ağızdaan alınan canlı bir oral çocuk felci aşısı geliştirildi. Bu aşı uzun süreli bağışıklık sağlar, ancak taşınması ve saklanması daha zordur. Canlı oral çocuk felci aşısının felce neden olma kabiliyeti (yaklaşık her 2.4 milyon alıcıdan 1’inde) birçok ülkenin yalnızca inaktive edilmiş çocuk felci aşısını kullanmaya zorladı. Batı yarımküreden çocuk felcinin ortadan kaldırılması 1991’de sağlandı ve virüs yalnızca Pakistan ve Afganistan’da endemikti. Ne yazık ki, son zamanlarda Malavi, Mozambik, İngiltere, İsrail ve ABD’den bildirilen sporadik vakalar olmuştur.

20. yüzyılın son yarısı
Viral bir solunum yolu hastalığı olan kızamık inanılmaz derecede bulaşıcıdır. Bir karşılaştırma yaparsak, orijinal SARS-CoV-2 suşu için tek bir enfekte kişi tarafından üretilen ikincil enfeksiyonların ortalama sayısı olarak tanımlanan R sayısının 2-3 arasında olduğu tahmin edilmiştir; kızamık için bu sayı 12-18 arasındadır. Bugün insanlar genellikle kızamığın ne kadar ölümcül olabileceğini anlamıyorlar. 19. yüzyılın sonraki bölümünde Avustralya, kızamık salgınları sırasında 100 bin kişide 200-300 ölüm oranlarına tanık oldu.

20. yüzyılın başlarında, hastalık için bir aşı geliştirmeye önemli miktarda fon ve araştırma ayrıldı, ancak 1950’de neden olan ajanın belirlenmesi konusunda çok az ilerleme kaydedildi. 1954’te, bazen “modern aşıların babası” olarak anılan Profesör John Franklin Enders, kızamıklı öğrencilerden kan örnekleri aldı ve virüsü izole etti. Virüsün tavuk embriyo hücrelerinde büyütülebileceğini ve değiştirilebileceğini belirlemeye devam etti ve bu zayıflamış virüsleri kullanarak maymunları başarıyla aşıladı.

Dikkatli bir şekilde ilerledikten sonra, 1963’te çocuklar için resmi olarak kızamık aşısı tanıtıldı. Aynı yıl, mikrobiyolog profesörü Maurice Hilleman tarafından kızından numune alınarak izole edilen bir suşu temel alan kabakulak için canlı zayıflatılmış bir aşı tanıtıldı. Kızamık aşısının geliştirilmiş, daha zayıf bir versiyonu 1968’de halka dağıtıldı ve bu da aşı yan etkileri insidansını önemli ölçüde azalttı.

1971 yılında, kızamık, kızamıkçık ve kabakulak için kombine bir aşı (MMR aşısı) piyasaya sürüldü ve kızamıkçık ve kızamığa karşı %97 ve kabakulaklara karşı %88 koruma sağladı. Dünya Sağlık Örgütü, kızamık aşılarının 2000 ile 2018 yılları arasında 23 milyondan fazla ölümü önlediğini tahmin ediyor.

Bu bakterinin belirli gruplarının enfeksiyonunu önleyen ilk meningokok polisakkarit aşısı 1974 yılında ruhsatlandırılmıştır. Üç yıl sonra 14 suşun kapsüllerinden güncellenmiş bir polisakkarit içeren bir başka aşı kullanıma sunulmuştur. Bu daha da gelişerek 1983 yılına kadar 24 suşu kapsadı. Bu arada, Somali’de en son çiçek hastalığı vakası, Dünya Sağlık Örgütü tarafından küresel bir eradikasyon çabasının başlatılmasından 20 yıldan kısa bir süre sonra 1977’de meydana geldi.

Aşılarda yeni dönem
Genetiği değiştirilmiş hücrelerde, memeli veya mikrobiyal hücrelerde büyüyen proteinler, rekombinant aşıların toplu ve tekrarlanabilir üretimine izin vererek, üretim maliyetlerini düşürür ve genellikle daha az yan etki üretir. Bir Hepatit B aşısı, 1986’da rekombinant DNA yöntemleriyle üretilen ilk insan aşısı oldu ve 1981’de onaylanan kandan türetilen bir aşının yerini aldı.

Rekombinant aşılar?
Rekombinant aşılar, bir hastalığa neden olan ajandan küçük bir DNA parçasının bakteri veya maya hücrelerine eklenmesiyle üretilir. Hücreler daha sonra aşıda kullanılan aktif bileşeni (bağışıklık sistemimizin yabancı olarak tanıdığı proteinler) üretir. Örnekler, MenB ve HPV aşılarını içerir.

Bir yıl sonra, küçük çocuklarda bakteriyel menenjit ve diğer istilacı bakteriyel hastalıkların önde gelen nedeni olan Haemophilus influenzae bakterisi için bir eşlenik aşı ruhsatı verildi.

Konjuge aşılar?
Konjuge aşılar, polisakkarit antijenlerine dayalı aşılarla bağlantılı düşük bağışıklık tepkisini iyileştirmek için kullanılabilir. Polisakkaritler, bağışıklık sistemi tarafından çok daha kolay tanınan difteri veya tetanoz toksoid proteinlerine bağlanır. Örnekler MenC ve Hib aşılarını içerir.

2006’da piyasaya sürülen zona için canlı zayıflatılmış bir aşı, 2018’de Shingrix adlı Varicella zoster virüsünden bir yüzey proteini kullanan bir rekombinant aşı ile değiştirildi. Bu aşı bir adjuvan (Quillaja saponaria ağacının bir özütü ve bakterilerden elde edilen değiştirilmiş bir yüzey molekülü) içerir; bu, 20. yüzyılın başlarından beri kullanılan şaptan beri insan aşısında onaylanan ilk bağışıklık güçlendirici kimyasallardan biridir. Bu Shingrix aşısı, yetişkinlerde herpes virüsü Varicella zoster’ın yeniden ortaya çıkmasından kaynaklanan zona riskini 50 ila 69 yaş arasındakilerde %96’dan fazla azaltır.

Son yıllarda aşılar için bir başka muazzam ilerleme, kanser aşılarının gelişi olmuştur. Bunlar önleyici olabilir, kansere yol açabilecek bir enfeksiyonu inhibe edebilir veya kanser geliştikten sonra tedavi edici olabilir. 2006 yılında, enfeksiyonlara ve ilişkili rahim ağzı kanserlerine neden olan insan papilloma virüsünü (HPV) hedef alan ilk koruyucu kanser aşısı onaylandı. Ertesi yıl, Avustralya’da onaylanan bir aşı, rahim ağzı kanserinin %70’inden sorumlu olduğu düşünülen iki HPV suşuna karşı koruma sağladı. 2014 yılında, ABD’de genital enfeksiyonlara ve bir dizi kansere neden olan dokuz HPV suşuna karşı koruma sağlayan bir HPV aşısı onaylandı.

Ebola ve SARS-CoV-2’ye karşı aşılar ve gelecekteki zorluklar
2014 yılında Batı Afrika’da Ebola salgını duyurulduğunda, hastalığı durduracak bir aşı mevcut değildi. Daha sonra 2020’de canlı zayıflatılmış bir rekombinant aşı (Ervebo) Avrupa İlaç Ajansı’ndan koşullu pazarlama izni aldı. Dünya Sağlık Örgütü, aşıyı 48 saatten kısa bir süre sonra ön yeterlilik alarak Ervebo’yu DSÖ tarafından ön yeterlilik alan en hızlı aşı haline getirdi. Aşı, Ebola virüsünün spesifik bir glikoproteinini ifade etmek için genetiği değiştirilmiş veziküler stomatit virüsü kullanılarak geliştirildi.

2019’un sonlarında, Çin’deki Wuhan hastanelerinde olağandışı solunum semptomları ile başvuran hastaların raporları ortaya çıkmaya başladı. 2020’nin başlarında, yeni bir virüsün (SARS-CoV-2) ortaya çıktığı ve Mart 2020’de DSÖ tarafından küresel bir pandemi ilan edildiği açıktı. Hemen virüse karşı bir aşı geliştirme çabaları başladı. İlk öncüler, biri Oxford Üniversitesi’nde geliştirilen bir şempanze viral vektör aşısını benimseyen iki yeni teknolojiyi ve bulaşıcı hastalıkları önlemede veya kanseri tedavi etmede kullanılmak üzere BioNTech ve Moderna gibi şirketler tarafından geliştirilen mRNA tabanlı aşıları içeriyordu.

Viral vektör aşılar?
Viral vektör aşıları, vücudun hücrelerine genomik bilgi iletmek için adenovirüs veya grip gibi bir virüsün değiştirilmiş bir versiyonunu kullanır. Hücreler bu bilgiyi bir bağışıklık tepkisini uyaran protein antijenleri üretmek için kullanır. Örnekler arasında Ebola ve bazı COVID-19 aşıları sayılabilir.

mRNA aşıları on yıllardır geliştirilme aşamasındayken, insan kullanımı için hiçbir zaman ruhsatlandırılmamıştı. Ardından, Aralık 2020’de dünya, acil bir pandemik durumda düzenleyiciler tarafından onaylanan COVID-19 için ilk etkili mRNA aşısını gördü.

mRNA aşıları nasıl çalışır?
Bir virüsün, bir proteinin veya bakteri hücresinin bir kısmının bir bağışıklık tepkisini tetiklemek için insan vücuduna sunulduğu geleneksel aşılama yöntemlerinden farklı olarak, mRNA aşıları biyolojinin “merkezi” dogmasına dayanır. SARS-CoV-2 durumunda, virüsün “Spike” proteinini oluşturmak için planı sağlayan mRNA kodu paketlenir ve hücrelere iletilir. Hücrelerin içine girdikten sonra, bu mRNA dizisi, antijeni üretmek için konakçı hücrenin moleküler mekanizması (ribozom) tarafından çevrilir ve sonuç olarak bir bağışıklık tepkisini tetikler.

Bu başarılara rağmen, hala yeni etkili aşılara ihtiyaç duyduğumuz birkaç büyük hastalık bulunmaktadır (özellikle de TB, HIV/AIDS ve sıtma).

Geç faz klinik deneylerinde birkaç TB aşısı var ve yakın zamanda bir sıtma aşısı onaylandı (etkinliği mütevazı olsa da), ancak hala bir HIV aşısı bekliyoruz. Yeni platformlar, özellikle mRNA bazlı aşılar, bazı yardımlar sunabilir, ancak bu hastalıklar enfeksiyonu önlemek için gereken immünolojik yanıt açısından yüksek bir çıta oluşturur. Bununla birlikte, aşı araştırma ve geliştirme, ilaç ve biyoteknoloji şirketleri için heyecan verici ve potansiyel olarak karlı bir alan haline geldi.

Kaynak

Life Savers – A Brief History of Vaccines. Anthony King

Ek bilgi

History of Vaccines. The College of Physicians of Philadelphia. https://historyofvaccines.org
Rees AR. A New History of Vaccines for Infectious Diseases: Immunization – Chance and Necessity. Elsevier Academic Press; 2022.


Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s