Hücreler ve fareler üzerinde yapılan çalışma, APOE4 varyantının sinir hücrelerinin etrafındaki çok önemli yalıtımı etkilediğini göstermektedir.
Alzheimer hastalığı için hiçbir gen varyantı APOE4 olarak adlandırılandan genden daha büyük bir risk faktörü değildir. Ancak genin beyin hasarını tam olarak nasıl tetiklediği bir muamma idi.
Yeni bir çalışma, APOE4‘ü beyindeki hatalı kolesterol işleme ile ilişkilendirdi. Bu da sinir liflerini çevreleyen ve elektriksel aktivitelerini kolaylaştıran yalıtıcı kılıflarda kusurlara yol açmaktadır. Ön sonuçlar, bu değişikliklerin hafıza ve öğrenme eksikliklerine neden olabileceğini ima ediyor. Ve çalışma, beynin kolesterol işlemesini düzelten ilaçların hastalığı tedavi edebileceğini öne sürüyor.
APOE4‘ün tek bir kopyasını miras almak, Alzheimer geliştirme riskini yaklaşık 3 kat artırır; iki nüsha olması şansı 8 ila 12 kat artırır. APOE4 tarafından kodlanan protein ile beyindeki beyin hücresi ölümüne bağlı bir madde olan yapışkan amiloid plakları arasındaki etkileşimler, bağlantıyı kısmen açıklıyor. Ancak bu etkileşimler hikayenin tamamı değil.
Bugün Nature’da bildirdiği gibi (bkz. aşağıda) APOE4, oligodendrositler olarak bilinen yalıtım yapan beyin hücrelerini, bir tür lipid olan yağ molekülü kolesterolün yanlış yerlerde birikmesini tetikliyor.
Bu durum, hücrelerin sinir liflerini miyelin adı verilen lipid açısından zengin bir malzemeden yapılmış koruyucu bir örtü ile örtme kabiliyetini bozar. Beyindeki elektriksel sinyaller daha sonra yavaşlar ve biliş genellikle zarar görür.
Araştırmacılar APOE4’ten etkilenen beyin hücrelerini incelediklerinde, lipidleri metabolize eden birçok sistemde anormallikler kaydettiler. Ancak oligodendrositlerin kolesterolü işlemesindeki kusurlar özellikle çarpıcıydı.
APOE4 varyantına sahip hücreler, kolesterolü iç organellerin içinde biriktirme eğilimindeydi. Bu hücreler nispeten düşük miktarlarda kolesterol dışarı atabiliyordu.Bu da onları miyelin kılıf oluşturmada daha az becerikli hale getirdi.
Araştırmacılar daha sonra APOE4 taşıyan hücreleri, kolesterolün uzaklaştırılmasını uyaran ilaç olan siklodekstrin ile tedavi ettiler. Bu, miyelin oluşumunun geri kazanılmasına yardımcı oldu. Araştırmacılar ayrıca, APOE4′ün iki kopyasına sahip farelerde, siklodekstrinin beyindeki kolesterolü dışarı attığını, kolesterolün miyelin kılıflarına akışını iyileştirdiğini ve hayvanların bilişsel performansını artırdığını buldular.
Bununla birlikte, siklodekstrin beyindeki lipid dengesizliklerini düzeltmek için ideal olmayabilir. Araştırmacılardan nörobilimci ve son çalışmanın yazarlarından biri olan Leyla Akay, “Bu bir tür balyoz” diyor. “Sadece kolesterolü hücrelerden tüketir.”
Ohio’daki Case Western Reserve Üniversitesi’nde biyokimyacı olan Irina Pikuleva, “Bu çalışma, beyindeki kolesterolün önemini vurguluyor” diyor ve “şimdi beyin kolesterolünü hedeflemek için mevcut tüm stratejileri denememiz gerekiyor.”
This is how an Alzheimer’s gene ravages the brain, Nature News, 6 November 2022
APOE4 impairs myelination via cholesterol dysregulation in oligodendrocytes. Joel W. Blanchard, Leyla Anne Akay ve ark. Nature, 16 November 2022
Bilim Blogu: Zor Olanı Sormak! 