Yeni bir çalışma , bir kopyası tipik olarak XX dişi hücrelerinde inaktive edilmiş olan X kromozomunun bazı erkek kanserlerinde de inaktive edilebileceğini bulmuştur.
X kromozomu inaktivasyonu: hayati bir süreç
X kromozomu, insanlarda biyolojik cinsiyeti belirleyen iki cinsiyet kromozomundan biridir. Dişiler tipik olarak X kromozomunun iki kopyasına (XX) sahipken, erkeklerde tipik olarak bir X kromozomu ve bir Y kromozomu (XY) bulunur.
Dişi embriyoların erken gelişimi sırasında, bir X kromozomu, XIST adı verilen kodlayıcı olmayan bir RNA (ncRNA), yani bir proteine dönüştürülmeyen (translasyon olmayan) bir RNA molekülü üretir. Bu moleküller, X kromozomlarından birinin yüzeyini çamur gibi kaplar, bu kopyayı etkisiz hale getirir ve genlerinin ifadesini “susturur“.
“Doz telafisi” olarak adlandırılan bir süreçte dişi hücrelerdeki bir X kromozomunu etkisiz hale getirilir. Bu durum, XX dişiler ve XY erkekler arasındaki X kromozomu genlerinin ifadesini dengeler (aksi halde kadınların hücrlerinde 2 kat fazla X kromozomunca kodlanan protein bulunacaktı). Yani her iki cinsiyet de tek bir X kromozomundan genleri ifade eder. Bununla birlikte XIST , erkeklerin XXY ve hatta XXXY olduğu Klinefelter sendromu gibi durumlarda olduğu gibi, X kromozomunun birden fazla kopyasına sahip erkeklerde de ifade edilebilir.
Önceki çalışmalar, bazı kadın kanserlerinin bir X kromozomunu “kapatma ya da susturma” yeteneğini kaybedebileceğini göstermiştir. Bu durum, ifade edilen X kromozomu genlerinin miktarını artırır ve muhtemelen bazı kanserlerin büyümesini yönlendirmeye yardımcı olur. Ayrıca, erkek germ (sperm yapan) hücrelerinden türetilen testis tümörlerinde de XIST ifadesi gözlemlenmiştir (ancak bunun X kromozomunun susturulması ile ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir).
Mevcut çalışmada, araştırmacılar X kromozomu inaktivasyonunun kanseri tetikleyen genetik anormalliklerin bir parçası olarak ters gidebileceğini araştırdılar.
Erkek kanserlerinde X kromozomu susturma etiketleri
Araştırmacılar, halka açık büyük miktarda kanser verisini cinsiyete özgü bir şekilde yeniden analiz ettiler. Veriler, 33 farklı kanser türünü kapsayan 20,000’den fazla kanserden genetik veriler de dahil olmak üzere moleküler bilgi veritabanı olan The Cancer Genome Atlas (TCGA) gibi kaynaklardan alınmıştır .
Bu genetik verileri kullanan araştırmacılar, erkek olarak etiketlenen kanserlerin %4.2’sinin yüksek XIST ifadesi gösterdiğini, hatta bunun normal dişi hücrelerde bulunan seviyelere benzer olduğunu belirlediler. Muhtemelen erkek olarak yanlış etiketlenmiş dört örnek tespit edildi ve üç örnek Klinefelter sendromlu kişilere aitti (bunların tümü daha ileri analizlerin dışında tutuldu).
Araştırmacılar, diğer X kromozomu genlerinin ifadesini ve kromozomdaki epigenetik değişiklikleri incelediklerinde, XIST- pozitif erkek kanserlerinin bir alt kümesinin gerçekten de X kromozomu susturma özelliği gösterdiğini keşfettiler.
Harvard Tıp Fakültesi’nde kıdemli yazar ve yardımcı doçent olan Dr. Srinivas R. Viswanathan, Technology Networks ile yaptığı bir röportajda oldukça beklenmedik bazı ek bulguların olduğunu açıkladı. “Testis kanserlerinin (germ hücreli tümörler) önemli bir oranının XIST ifade ettiğini bulduk. Bu, daha önce bildirilenlerle tutarlıdır ve XIST’in bu kanserler için orijin germ hücresindeki ifadesini yansıtabilir. Ancak, şaşırtıcı bir şekilde, XIST ifadesini çeşitli diğer soylardaki erkek kanserlerin küçük bir yüzdesinde de bulduk” diyor.
Tespit edilen XIST- pozitif vakaların yaklaşık %74’ü üreme kanserleridir. Bununla birlikte, geri kalan %26’sı karaciğer, beyin, deri, kalp ve akciğer kanserleri dahil olmak üzere çeşitli diğer dokulardandı.
Viswanathan bu bulguları genişleterek, bu kanserlerin birçoğunun normalden daha yüksek sayıda X kromozomuna sahip olduğunu açıklıyor ve XIST‘in artan X-bağlantılı gen dozunu telafi etmek için aktive edildiğini varsayıyor. Birçok kanser, anöploidi olarak bilinen anormal sayıda kromozoma sahiptir, ancak birden fazla X kromozomu olan kanserlerde XIST’i etkinleştirmek gerekli olabilir .
“Başka bir olasılık da, X kromozomunda, susturulduğunda kanserin büyümesini sağlayan bazı önemli genlerin olmasıdır. Bunu gelecekteki çalışmalarda araştıracağız,” diye ekliyor Viswanathan .
Diğer birkaç veri setinin araştırılması, bazı kadın kanserlerinde XIST ifadesinin azalmasına ek olarak, diğer erkek kanserlerinde benzer oranda XIST ifadesinin arttığını ortaya çıkardı. Genel olarak, bu, hem erkeklerde hem de kadınlarda X kromozomu aktivasyonunun düzensizliğinin, kanserin nispeten nadir, ancak tekrarlayan bir özelliği olduğunu göstermektedir.
Kanser ilerlemesi ve tedavisi için çıkarımlar
Somatik (sperm ve yumurta dışındaki) erkek hücrelerinde X kromozomu susturma ile ilişkili süreçlerin aktivasyonu, gelecekte ilginç bir terapötik hedef sunabilir, ancak yazarlar, XIST aktivasyonunun kanserin başlaması ve/veya ilerlemesi üzerindeki etkilerini anlamak için daha fazla çalışmanın gerekli olduğunu belirtmektedir .
Viswanathan, “Gelecekte, bu fenomeni toplu ve tek hücreli profilleme yoluyla ek tümörlerde prospektif olarak inceleyebileceğimizi ve deneysel modellerde erkek kanserlerinde somatik XIST aktivasyonunun nedenlerini ve sonuçlarını mekanik olarak anlayabileceğimizi umuyoruz.” diyor .
Referans: Sadagopan A, Nasim IT, Li J, Achom M, Zhang CZ, Viswanathan SR. Erkek insan kanserlerinde somatik XIST aktivasyonu ve X kromozomu inaktivasyonunun özellikleri. Hücre Sist . 2022. doi: 10.1016/j.cels.2022.10.002
Orijinal makale.
Bilim Blogu: Zor Olanı Sormak! 