Bu, Biyolojinin Yüzyılı… ve buna hazır değiliz!


“Biyolojinin yüzyılı” kelimesini ilk kez duyduğumu hatırlıyorum, bu bir satış konuşmasıydı.

Long Island Sound in Sachem’s Head (Connecticut)’de, bir biyoteknoloji girişimcisi olan Jonathan Rothberg tarafından inşa edilen 3 metrelik granit bir Stonehenge kopyasının gölgesinde duruyordum ve en yeni aygıtı olan masaüstü DNA dizileyicisinden bahsediyordu. 2010’du.

Kadim geçmişe ait anıtının yanında Rothberg, dünyayı dönüştürmek için biyoloji ve teknolojinin gücünden yararlanmaya dayalı bir gelecek vizyonu canlandırıyordu. Söylediği cümle yeni değildi, 1990’lardaki İnsan Genomu Projesi’nden beri dolaşımdaydı ve on yıldır biyoteknolojiyi takip ediyordum. Ama bu, cümlenin anlamını anladığım andı. Twitter biyografime ekledim.

Önümüzdeki on yılda, daha da harika şeyler görecektim. Kanseri tedavi edebilen genetiği değiştirilmiş beyaz kan hücreleriKör çocuklara görme sağlayan bir gen tedavisiBir kanserin ölüm fermanına karşı yaşamı on yıllarca sağlayan ve kistik fibrozlu hastaların nefes almasını kolaylaştıran haplar. Ve elbette, yüzyılda bir görülen bir pandemi için bir yıl içinde hazırlanan bir değil birkaç etkili Covid-19 aşısı.

İşte benim için “biyolojinin yüzyılı”nın anlamı: 20. yüzyıl nasıl fiziğe aitse, 21. yüzyıl da biyolojiye aittir. Ancak 20. yüzyılda fizik, uçakları, kişisel bilgisayarları ve Albert Einstein’ın posterlerini getirirken, aynı zamanda atom bombası ve toplumsal düzenin tam bir dönüşümü anlamına da geliyordu.

Şimdi, biyolojiden anladığımız şeylerdeki değişikliklerin aynı şekilde heyecan verici ve ürkütücü olduğu bir ana yaklaşıyoruz.

Artık insanların, hayvanların, bitkilerin ve tümörlerin genlerini rutin olarak diziliyoruz. Bir tedavi olarak sadece tek tek hücrelerde değil, yaşayan insanların içinde bile DNA’yı düzenlemeye başlıyoruz. İlaç şirketleri, melanomdan spinal müsküler atrofiye kadar daha önce yenilmesi mümkün olmayan hastalıklar için tedaviler yarattı. Yapay zeka, makine öğrenimi ve diğer bilgisayar araçları, süreci daha da hızlandırmayı hedefliyor.

Üçlü negatif meme kanserinden bir poliploid dev kanser hücresi.ULUSAL KANSER ENSTİTÜSÜ/ 
PİTTSBURGH ÜNİV KANSER ENSTİTÜSÜ

Peki atom bombasının biyolojik karşılığı nedir? Elbette, yanlış genleri değiştireceğimize veya zaten sahip olduğumuz ekonomik eşitsizlik gibi biyolojik eşitsizlik yaratacağımıza dair endişeler var. Ancak yaklaşan en büyük sorun, neyin işe yarayıp neyin yaramadığı konusunda kafa karışıklığı, kendi ilerlememizi baltalama, para israfı ve hayat kurtarma fırsatlarını kaçırmadır. Biyolojideki yeni teknolojiler, onları değerlendirme yeteneğimizi geride bıraktığında olan budur.

Yeni bir uçak test edildiğinde, uçup uçamayacağı konusunda çok az şüphe vardır. Ancak insanlar üzerinde yapılan araştırmalara giren yeni ilaçlar, zamanın %90’ında başarısız oluyor ve sıklıkla, piyasada olduklarında ve çok etkili olduklarında bile, zarardan çok fayda sağladıklarından emin olmak için büyük araştırmalara ihtiyaç duyulabiliyor. Ama klinik deney denilen bu çalışmaları yapmıyoruz, değil mi? Hastaları şu ya da bu tedaviyi alacak şekilde randomize eden titiz çalışmaların yerine “gerçek dünya kanıtı” denen kestirme yolları benimsiyoruz. İlerlemenin anahtarı olan elektronik sağlık kayıtlarımız silolar halinde ve çıldırtıcı bir şekilde yapılandırılmamış durumda. Ve üretimi değiştirmeyi, soyu tükenmiş hayvanları geri getirmeyi veya mahsullerin yetiştirilme şeklini değiştirmeyi amaçlayan diğer biyoteknolojilerle nasıl başa çıkacağımızı çözemedik.

Rothberg’in söylemini duyduğum andan itibaren “biyolojinin yüzyılı” ifadesine bayıldım. Ama aynı zamanda, Connecticut’taki o uçurum kenarındaki patikalarda yürürken neredeyse kaydığımı da hatırlıyorum. Rothberg beni sakinleştirdi ve muhabir ölürse bunun kötü bir haber olacağı konusunda şaka yaptı.

Yapay zekadan gen düzenlemeye ve kanseri tespit edebilen kan testlerine kadar mevcut biyoteknoloji ürünlerine baktığımda, bir kez daha Stonehenge taklidinin gölgesinde olduğumu hissediyorum. Manzara güzel. Ama okyanusa yuvarlanmak üzere olduğumuzdan endişeleniyorum.

CRISPR hızı

Biyoteknolojinin ne kadar hızlı ilerlediğini anlamak için tüm hayatı boyunca orak hücreli anemiden muzdarip bir  teknoloji girişimcisi olan Jimi Olaghere’yi düşünün.

Orak hücre, kan akışını yavaşlatan veya engelleyen, ağrılı semptomlara neden olan, şekilsiz hilal benzeri kan hücrelerinin neden olduğu kalıtsal bir hastalıktır. Çoğu Siyahi olan 100.000 Amerikalıyı etkiliyor. Olaghere, ilk çocukluğunu Nijerya’da geçirdi ve burada diğer çocuklara ayak uydurmasını zorlaştıran hastalık tarafından şekillendirildi. Ailesi kısmen daha iyi tıbbi bakım için ABD’ye taşındı. Yoğun bakıma çok sayıda yolculuk yaptı. Sık sık hastalık nöbetlerinin başarının önünde o kadar büyük bir engel olmayacağı bir kariyer seçti. “Birçok an, orak hücre hayatımla ne yaptığımı dikte eden bir kukla ustasıymış gibi hissettim” dedi.

Ancak Olaghere, bir klinik deneyde, daha normal bir hayat yaşamasına ve çocuklarına ebeveynlik yapmak gibi basit deneyimlerin tadını çıkarmasına olanak tanıyarak kendisine yardımcı olduğunu söylediği bir tedavi buldu. Araştırmacılar kanından hücreleri çıkardılar ve DNA’sını düzenlemek için yeni gen düzenleme teknolojisi CRISPR’yi kullandılar. Ardından, mevcut kemik iliğini temizlemek için bir ilaç kullandıktan sonra yeni hücreler enjekte edildi. Bu yeni hücreler, normal kırmızı kan hücreleri üreterek, transfüzyon ihtiyacını neredeyse ortadan kaldırdı. Tedavi, iki biyoteknoloji şirketi, Vertex Pharmaceuticals ve CRISPR Therapeutics tarafından geliştirilmektedir.

2012’de CRISPR’nin keşfi hakkında yazan ilk gazetecilerden biriydim. Bu çalışma, teknolojinin arkasındaki araştırmacılara Nobel Ödülü kazandırdı. Ancak o zamanlar araştırma, laboratuvarda kullanılacak bir şeye benziyordu. On yıldan kısa bir süre içinde hastaların genlerini düzenlemek için kullanılacağı o zamanlar kesinlikle düşünülemezdi.

Ama olan buydu ve bu, biyoteknolojik gelişmelerde daha büyük bir patlamanın işareti. Çoğu insan bunun farkında değil ama bu, ilaç keşfinin ve biyomedikal inovasyonun altın çağı. 2012’den 2021’e kadar, FDA 430 yeni ilacı onayladı, önceki on yıla göre %73 ve ondan öncekine (bir zamanlar ilaç geliştirme için altın bir çağ olarak görülen) göre %25 artışla. Bazı aşılar ve protein tedavileri bu sayıma dahil bile değil. Bu çağda onaylanan ilaçlar, immünoterapiler dahil olmak üzere kanser için düzinelerce yeni tedaviyi içermektedir; obeziteye karşı diyabet ilaçları; ve zona, Ebola ve menenjite karşı aşılar. İlk gen terapilerini de dahil ettiler. Kovid aşıları, elbette, en önemli unsurdur.

Ancak en yüksek hızını test eden bir atlet gibi, tıbbın sınırlarını zorlamak, bu sınırların tam olarak nerede olduğunu gösterir. Diğer araştırmacılar, kalp krizleri de dahil olmak üzere çok daha yaygın hastalıklar için CRISPR kullanmayı umuyorlar. Bu, binlerce hastayı içerecek çok daha büyük çalışmaları gerektirecektir. Ve CRISPR’yi geliştirmeye yönelik hız sınırlayıcı adım, yakında gen düzenleme enzimlerinde teknik ilerlemeler yapmaktan vazgeçecek ve bunun yerine, ne kadar iyi çalışıp çalışmadıklarını anlamak için CRISPR tedavilerini test etmeye başlayacak.

Yaygın testlerin sonucu, sadece bir ilacın etkili olup olmadığını değil, aynı zamanda ne kadar güvenli olduğunu da öğrenmemizdir. Bu zor ders, ilaç endüstrisini yirmi yıl önce yeniden şekillendirdi.

29 Eylül 2004’te gece geç saatlerde Merck’teki bir halkla ilişkiler yetkilisinden ertesi sabah erkenden New York’ta bir otelde olmak istediğimi söyleyen bir telefon aldım. Merck, döneminin en büyük gişe rekorları kıranlarından biri olan artrit ilacı Vioxx’u geri çektiğini açıklamak için bir basın toplantısı düzenliyordu. Eleştirmenler yıllarca ilacın kalp krizlerine neden olduğunu iddia etmişti. Merck karşı koymuştu ama şimdi kendi klinik deneylerinden biri iddiaların doğru olduğunu kanıtladı.

Bunu, birbiri ardına yeni ilaçlarla ilgili güvenlik endişelerinin dile getirildiği birkaç yıllık bir dönem izledi. Antidepresan Paxil, ergenlerde intihar düşünceleriyle bağlantılıydı (bu bağlantı hala tartışmalıdır). Antibiyotik Ketek, akut karaciğer yetmezliği ile ilişkilendirildikten sonra kullanımının düştüğünü gördü. Zamanın en çok satan diyabet hapı olan Avandia, kalp problemleriyle de bağlantılı olabileceğine dair endişeler ortaya çıktıktan sonra satışlarının düştüğünü gördü. İrritabl bağırsak sendromu için Zelnorm, artrit için Bextra ve kilo kaybı için Meridia gibi büyük satıcılar piyasadan tamamen çekildi. Görünüşe göre biyoloji tıbba acımasız bir ders veriyordu: Bir hastalığı tedavi etmek için bir kimyasal kullanmaya çalışmak her zaman yan etkilere neden oldu.

Bu dönem artık alternatif bir gerçeklikte yaşanmış gibi görünüyor. Büyük ilaç güvenliği tartışmaları artık nadirdir. Ancak bunun nedeni, bilim adamlarının bir şekilde güvenlik değiş tokuşlarıyla gelmeyen ilaçları nasıl geliştireceklerini bulmuş olmaları değil. Çünkü bir bakıma onları aramayı bıraktık.

Merck CEO’su Raymond V. Gilmartin, şirketin artrit ve akut ağrı kesici ilaç olan Vioxx’u dünya çapında gönüllü olarak geri çekeceğini 2004 New York basın toplantısında duyurdu. GETTY IMAGES ARACILIĞIYLA STAN HONDA/AFP

Tıbbın alt yapı sorunu

Sorunun boyutunu anlamak için, bir ilacın gerçekten etkili olduğunu kanıtlamak için araştırmacıların tam olarak ne kadar veri toplaması gerektiğini düşünün.

Statinler (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin) olarak bilinen kolesterol ilaçları, ülkede en çok reçete edilen ilaçlar arasındadır ve yine de halk sağlığı uzmanları, kalp krizlerini ve felçleri önleme konusundaki kanıtlanmış yetenekleri nedeniyle daha fazla insanın bunları alması gerektiğini söylüyor. Patentinin süresi dolduktan yıllar sonra atorvastatin (eskiden Lipitor olarak adlandırılıyordu) Amerika’da en çok kullanılan ilaçtır.

Ancak statinlerin faydalarını belirlemek için devasa miktarda araştırma yapıldı. Başlangıçta mantar sıvılarından elde edilen ilk statin, 1986’da onaylandı. Statinlerin halihazırda kalp krizi geçirmiş kişilerde ikinci kalp krizlerini önlediğine dair ilk kanıt, 1994 yılında bir Merck ilacı olan simvastatin ile yapılan 4.444 hasta üzerinde yapılan bir çalışmadan geldi.

Bunun gibi bir ilacın işe yaradığını kanıtlamak, binlerce kişiye rastgele ilaç veya plasebo vermek ve kalp krizlerini, felçleri, göğüs ağrısı olaylarını ve kalp prosedürlerini saymak anlamına gelir. Darboğaz budur: insanları çalışmalara kaydetmek ve kalp krizlerini saymak. Çekirdek teknoloji, ilaç molekülü değil, randomizasyon, hastaları bir şeyi veya diğerini almaları için rastgele görevlendiriyor. Araştırmacıların ilacı alan kişilerin daha uzun yaşadıklarından ve sonucun şans eseri olmadığından emin olmalarının tek yolu budur.

20 yılı aşkın bir süredir araştırmacılar, 174.000 gönüllüyü kapsayan en az 27 farklı statin klinik deneyi yürütmüştür. Çalışmalar, ilaçların ölüm riskini azalttığını gösterdi.

Bu denemeleri yürütmenin faydaları çok büyüktü. Bir analiz, bu ilaçların geliştirilmesinin, 1987’ye kıyasla 2008’de 40.000 daha az ölüm, 60.000 daha az kalp krizi nedeniyle hastaneye yatış ve 22.000 daha az felç anlamına geldiğini tahmin ediyor, bu da toplumu 1.3 trilyon dolar kurtarırken ilaç üreticileri için 300 milyar dolar gelir sağlıyor.

Ancak zamanla bu tür araştırmalarda hasta başına maliyet ve her çalışmadaki hasta sayısı arttı. Regeneron ve Sanofi, 2015 yılında yeni bir kolesterol düşürücü aşı sunmaya çalıştıklarında, tek bir büyük denemeyi içeren 30.000 hastalık bir çalışma grubunun 1 milyar dolardan fazlaya mal olduğunu söylediler. İlaç, şirketler için maliyetini haklı çıkaramayan büyük bir hayal kırıklığıydı.

Regeneron’un kurucu ortağı ve baş bilim sorumlusu George Yancopoulos, “Klinik deneylerin maliyeti kesinlikle o kadar aşırı hale geldi ki, bunu değiştirmek için bir şeyler yapmalıyız” dedi. Başladığında, bir klinik araştırma yürütmenin hasta başına 10.000 $’a mal olduğunu hatırlıyor. Şimdi 500.000 dolara mal olabilir, dedi. “Bunun ne kadar pahalı olabileceğini bir düşün. Yapabileceklerimizi gerçekten sınırlıyor.”

Yeni ilaçlar hakkında veri toplamanın zorluğuyla uğraşmak yerine, hem toplum hem de hükümet çok daha nadir hastalıkların tedavilerine odaklanarak bu zorluğu atlattı: kistik fibroz veya paroksismal gece hemoglobinüri gibi çok nadirleri saymazsak bile, nispeten nadir görülen kanserler, romatoid artrit ve multipl skleroz bunlardan birkaçıdır.

Ancak bu odaklanma, şirketlerin daha küçük denemeler yapmasına ve ardından çok daha yüksek fiyatlar talep etmesine olanak sağladı. 2007 ile 2021 arasında yeni bir ilacın ortalama fiyatının 2.115 dolardan 180.007 dolara ve 150.000 dolardan fazla olan ilaçların oranının %9’dan %47’ye çıkmasının bir nedeni budur.

Bazı kanserlerde, randomize denemeler, ilaç düzenleyicileri tarafından gerekli bile değildir, çünkü küçülen tümörler, başka umudu olmayanlar için bir fayda olduğunu gösterecek kadar kabul edilir. Bu genellikle kanser genetiğine dayanan sözde “hassas” ilaçlarda görülür. Ancak çoğu zaman bu, ilaçları daha az hasta hastalarda test eden çalışmaların yavaş ya da hiç yapılmadığı anlamına gelir.

Johns Hopkins Üniversitesi’nde onkoloji ve epidemiyoloji profesörü olan Otis Brawley, “Bu hassas ilaçlardan bazıları için rastgele bir deneme yapmak gittikçe zorlaşıyor” dedi. “İlacın gerçekten işe yaradığına dair bir inanç sıçraması var.”

Brawley, “Rastgele seçilmiş denemenin süresinin sonuna yaklaştığını düşünüyorum,” diye endişelendi. Yine de, “Bence gerçek bilimi kanıtlamanın tek yolu bu” dedi.

Yeni ilaçları değerlendiren FDA ofisinin başındaki Richard Pazdur, son zamanlarda bu tek kollu çalışmalara karşı bile geri adım attıAncak yine büyük sorun, düzenleyicilerin talep ettiği şey değil. Bu denemeleri yürütmek çok ama çok zor.

MD Anderson Kanser Merkezi’ndeki Şeyh Ahmed Pankreas Kanseri Araştırma Merkezi’nin bilimsel direktörü Anirban Maitra, “Benim kişisel düşüncem, deneme altyapısının berbat olduğu yönünde” dedi. “Daha iyi denemeler yapmalıyız.”

Maitra, yeni potansiyel ilaçların “her yerde” olduğunu söyledi. “Çok fazla varlık var. Harika bir bilim oluyor. Bunun için yatırıma ihtiyacınız yok. Yine de hastaların %4’ü denemelerde ulusal olarak gidiyor. Ve bu denemelerdeki eşitsizliklere baktığımızda, korkunçlar. Bana göre, kaynaklara sahip olsaydım, denemeleri kolaylaştırırdım. İşte oraya yatırım yapardım. Ve eğer bu bir tür ulusal altyapıya sahip olmak anlamına geliyorsa? bilmiyorum bile.”

Sorun şu ki, nadir hastalıklardan depresyon gibi yaygın rahatsızlıklara kadar her alanda bu denemeleri yürütmek giderek daha zor ve pahalı hale geliyor.

Her olası klinik araştırmayı finanse etmek yararlı bir cevap değildir. Kanserde en etkili ilaçlar arasında yer alan immünoterapi ilaçlarıyla, ilaç devleri hemen hemen her olası kombinasyonu hızla geliştirmeye başladılar. Yalnızca Merck, yıllık 17.2 milyar dolarlık satışla dünyanın en çok satan üçüncü ilacı olan ilacı Keytruda’nın 211 farklı klinik denemesini tek başına finanse etti.

Ancak immünoterapi ilaçları geliştirme konusundaki çalışmalarıyla Nobel Ödülü kazanan James Allison, bu yaklaşımın tamamen yanlış olduğunu düşünüyor. İhtiyaç duyulan şey, bağışıklık sisteminin her yeni ilaç kombinasyonuna nasıl tepki verdiğini anlamak için hasta örneklerinin toplandığı doğru küçük çalışmaları yürütmek için bir sistemdir. Mevcut çalışmaların, çoğu zaman bir ilaç şirketinin sahip olduğu iki ilacı basitçe birleştirdiğini savunuyor.

Allison, “Bütün bu diğer denemeler benim için sadece saldırgan çünkü başarısız olacaklar,” dedi. Bu tür çalışmaları mevcut sistemin dışında yürütmek için yeni bir James P. Allison Enstitüsü kurdu.

COVID’den ders almak

PTıbbın gelecekte nasıl görünebileceğinin belki de en iyi habercisi, en büyük krizinden geliyor: Pandemi.

Şimdi hatırlaması zor ama Pfizer/BioNTech ve Moderna aşıları büyük ölçekli klinik deneylere girdiğinde, gerçekten işe yarayıp yaramayacağını kimse bilmiyordu. Bir Kasım Pazar günü, araştırmacılar ilk sonuçların okunmasını beklerken, Pfizer’in baş aşı bilimcisi Kathrin Jansen, BioNTech CEO’su Uğur Şahin’i teselli ederek aradı.

“Elimizden geleni yaptık. Ne olacağını bilmiyoruz ama ne olacağından bağımsız olarak size söylemek istedim, sizinle çalışmak harikaydı,” dedi Jansen.

Aşı denemelerini önceki çalışmalardan farklı kılan şey, dünyanın çaresizliğinin insanların içinde olmak için sıraya girmesi anlamına gelmesiydi. Bu, tüm aşı üreticilerinin hızla 30.000 gönüllülük çalışma yürütmesine izin verdi. Ayrıca Kovid enfeksiyonlarının hızlı bir şekilde ortaya çıkmasına yardımcı oldu – kalp krizlerinin ve hatta kanserin aksine, araştırmalara katılanlar hızla semptomatik enfeksiyonlar geliştirdi, bu da araştırmacıların aşıların hastalıkları önlediğini hızla görebileceği anlamına geliyordu. Bu nedenle, yalnızca birkaç ay içinde, yalnızca Pfizer ve Moderna değil, Johnson & Johnson, AstraZeneca ve Novavax da, kolesterol düşürücü iki statin ilacı için zahmetli bir şekilde yürüttükleri ilaç üreticileri kadar büyük ve sağlam çalışmalar yürütebildiler. onlarca yıl önce.

Ancak aşıların geliştirilmesi, bir krizin mevcut sistemi nasıl alt üst edip iyileştirebileceğini gösterirken, zaten hasta olanları tedavi etmeyi amaçlayan yeni ilaçların geliştirilmesi, bu sistemdeki her sorunu ortaya çıkardı. Covid pandemisinin başlangıcında, araştırmacılar, Covid’i tedavi etmeye yardımcı olabilecek ilaçlar hakkında – hidroksiklorokin, ivermektin ve tosilizumab da dahil olmak üzere – her türlü teoriyi sundular.

Ancak araştırmacılar, bu ilaçları etkili olup olmadıklarını gösterebilecek çalışmalarda test etmek yerine, daha sonra bir FDA analizinin, ilaçların hastaların iyileşmesine yardımcı olup olmadığını belirleyemeyeceği sonucuna varacağı binlerce küçük çalışma başlattı. Bir STAT analizi, 25.000 hastanın tek başına hidroksiklorokin çalışmalarına dahil edildiğini gösterdi.

Bir sağlık ekibi, Warwick, RI’deki Kent Hastanesi’ndeki yoğun bakım ünitesinde nefes almaya yardımcı olmak için solunum cihazına bağlı bir Covid-19 hastasının teslim edilmesine yardımcı oluyorDAVİD GOLDMAN/AP

İngiltere’deki iki akademisyen olmasaydı, salgın çok daha kötü olabilirdi: Martin Landray ve Peter Horby. Birçok büyük kolesterol ilaç denemesinde yer almış bir kardiyolog olan Landray, pandeminin başlamasından kısa bir süre sonra, dev bir hayır kurumu olan Wellcome Trust yetkililerine neyin ne olduğunu anlayabilecek büyük bir klinik araştırma yürütmeleri gerektiğini söylüyordu. mevcut ilaçlar hastalığa saldırabilir. Wellcome, onu Oxford’da bulaşıcı hastalık epidemiyoloğu olan Horby ile temasa geçirdi.

Landray ve Horby’nin fark ettiği şey, çalışmalarını yürütmek için Birleşik Krallık Ulusal Sağlık Hizmetinden yararlanabilecekleriydi. Çoğu klinik araştırma, hastalarla ilgili olası her bir veri noktasını izlemeye çalışır, bu da maliyetleri şişirir. Ancak Landry ve Horby’nin davası, tıbbi kayıtlardan kolayca toplanabilecek bilgilere odaklanarak, gerekli olan verileri dikkatli bir şekilde çıkarabilir. Ve NHS’den ulusal onay almayı başardılar, böylece sadece ilaç şirketleriyle çalışmayı iş edinmiş olanlar değil, sıradan doktorlar da katılabilirdi.

Sonuç, hangi ilaçların Covid hastalarına yardımcı olabileceğini diğerlerinden daha fazla belirleyen tek bir çalışma olan RECOVERY oldu. Haziran 2020’de yapılan çalışma, New York City’deki ölümcül Covid salgını sırasında hastanede yatan hastalarda yaygın olarak kullanılan hidroksiklorokinin etkisiz olduğunu gösterdi. İki hafta sonra, farklı bir ucuz ilaç olan deksametazonun solunum cihazına bağlı hastalarda ölümleri %35 oranında azalttığını gösterdi. Çalışma ayrıca, monoklonal antikorların ve artrit ilaçları barisitinib ve tocilizumab’ın hastanede yatan Covid hastalarında ölüm oranını düşürürken, nekahet plazması, aspirin ve gut ilacı kolşisin’in azaltmadığını da gösterecekti. Landray ve Horby, 2021’deki çalışmaları nedeniyle şövalye ilan edildi.

Diğer benzer denemeler zeminden kalkamadığında etkileyici bir çabaydı. Ancak Birleşik Krallık’ın sağlık verilerini toplama sisteminin doktorların Kovid hastalarını nasıl tedavi edeceklerini anlamalarına yardımcı olabilmesinin tek yolu bu değildi.

Diğeri, araştırmacıların “gerçek dünya kanıtı” dediği, sağlık kayıtlarından ve klinik deneyler dışındaki diğer kaynaklardan toplanan verilerin etkinlik ve yan etkileri izlemek için kullanıldığı şeyin kullanımıydı. İngiltere’nin verileri, aşıların yaygın kullanıma girdikten sonra beklendiği gibi çalıştığını doğrulamak için çok önemliydi. Aşıların dağıtımına ilişkin titiz ve organize veriler tutan İsrail’den gelen veriler de öyle.

Bu sadece klinik veriler ve gerçek dünya verileri için geçerli değildir. Birleşik Krallık ayrıca tıbbi verileri organize etme, biyolojik örnekleri toplama ve insanların DNA’sını sıralama konusunda daha iyi bir iş çıkardı.

Yapay zekaya odaklanan bir biyoteknoloji olan Insitro’nun CEO’su ve kurucusu Daphne Koller, “Birleşik Krallık veri ekosistemi, verilerin toplanma kapsamı, titizlik, kalite ve erişim açısından ABD’nin ışık yılı önündedir” dedi. “Neden toplum olarak insanlardan, insan hastalığını ve bu hastalığa müdahaleyi anlama yeteneğimizi bilgilendirecek şekilde sistematik olarak veri toplamak gibi bu kadar kötü bir iş çıkarıyoruz?” o soruyor.

Bir noktada, tedavilerin işe yarayıp yaramadığını belirlemek veya hastalığın neden ortaya çıktığını anlamak için veri toplamak, sadece araştırmaların sonuçları olmamalı. Bir sağlık sisteminin özelliği olmalıdır. İdeal bir sistem, verileri neredeyse otomatik olarak toplayacak ve hatta belki de farklı tedavilerin rastgele kontrollü denemelerini yürütecektir.

Peki neden böyle bir sistemimiz yok? Cevabın bir kısmı, göründüğünden daha zor olduğu.

Ancak diğeri, ABD sağlık sisteminin yepyeni cihazlar icat etmenin her şeyin cevabı olduğuna inanma eğiliminde olmasıdır. Sonuç olarak, gerçekten ihtiyacımız olan daha iyi yollarken, sorunları daha hızlı ve daha pahalı Ferrari’ler yaparak çözmeye çalışıyoruz. Sonuç olarak, spor arabalarımız çamura saplanıyor. Daha az mecazi olarak: İnsanların alması için çok pahalı olan ilaçlar geliştiriyoruz veya büyük insan gruplarına yardımcı olabilecek potansiyel tedavileri görmezden geliyoruz.

Delfi Diagnostics’in baş tıp yetkilisi Peter Bach, “Gizli bilginin kâra giden yol olduğu, minimum araştırma yapmanın kâra giden yol olduğu ve ek araştırma yapmanın sadece risk olduğu bir sistem kurduk” dedi. “Sağlayıcıların bile birincil amacı daha fazla bilgi toplamak değil, daha iyi marjlarla teslimatı gerçekleştirmektir. Diğer bir deyişle, piyasalar çalışır.”

İleri teknoloji bir çözüm var mı?

TDaha fazla klinik deneyi daha hızlı yürütebilmemiz gerektiği fikri yeni olmaktan çok uzak. Aslında, onlarca yıllık.

En büyük savunucularından biri, 40 yıl önce başlayan mevcut FDA komiseri Robert Califf’ti. Tıpta bir başka büyük isim olan Eric Topol ile birlikte, felçte pıhtılaşmayı önleyici bir ilacın büyük ve basit bir denemesi denen şeyi yürüttü. Buradaki fikir, Landray ve Horby’nin on yıllar sonra yaptığı Covid çalışmasında olduğu gibi, araştırmacıların minimum miktarda veri toplayabilmesi ve böylece çok sayıda hastayı kaydedebilmesiydi.

Daha sonraki çalışmalar çok büyüktü, ancak daha ucuza veri toplama kısmını kaybetti. Gişe rekorları kıran bir ilaç söz konusu olduğunda, ilaç şirketleri çok fazla veri toplamak için para ödemeye oldukça istekliydi. Ancak bu, maliyetlerin artmasına neden oldu ve büyük araştırmaların artık bir şirket potansiyel olarak kazançlı bir ürüne sahip olduğunda yapıldığı anlamına geliyor.

Yıllar sonra, Califf hala daha büyük, daha basit denemeler için bastırıyor. Bu yılın başlarında ikinci kez FDA’nın başına geçtiğinde, daha iyi veri sistemlerine ve daha yüksek standartlara olan ihtiyacı, ilk halka açık konuşmalarının çoğunun konusu haline getirdi. Ancak FDA’nın bunu gerçekleştirmek için herhangi bir gücü olup olmadığı net değil. Ve bir FDA komisyon üyesinin zamanına başka şeyler hakimdir: ilaç onayları, bebek maması geri çağırmaları ve Kongre ve endüstri ile ajansın bütçesi hakkında yapılan müzakereler.

Califf, FDA işini almadan önce bu veri sorununu nasıl çözeceğine dair farklı bir fikre sahipti: Eskiden Google olarak bilinen şirket Alphabet için çalışıyordu. Yakın zamanda ana şirketinden 1 milyar dolarlık finansmanla desteklenen şirketin yaşam bilimleri araştırma kolu Verily’de yöneticiler hala geleceğin klinik deneylerini hayal etmeye çalışıyor.

Çabanın başında, Verily’nin klinik araştırma platformlarının başkanı olan eski bir FDA yetkilisi olan Amy Abernethy var. Abernethy bana Verily’nin klinik veri platformu ve hastaları izlemek için kullanılan bir saat gibi teknolojileri kullanarak hastaları takip eden ve sorunsuz bir şekilde veri toplayan araştırmalar oluşturmayı düşündüğünü söyledi. Veri toplamak için teknolojiyi kullanmak kolaylaştığında, şu anda yürütülenlerden daha ucuz, daha büyük ve veri açısından daha zengin olan randomize denemeler oluşturmak mümkün olacaktır. Bir bakıma Califf’in 40 yıllık vizyonunu yerine getirecekti.

Teknoloji endüstrisi, insanların web sayfalarındaki reklamlara nasıl tıklayacağını anlamanın veya sosyal medya sitelerine gözbebeklerini yapıştırmanın bir yolu olarak, A/B testini, onun rastgeleleştirme versiyonunu yaygın bir şekilde benimsemiştir. Abernethy, tıbbın bundan vazgeçemeyeceğini söyledi. Ancak teknolojinin plasebo gruplarını küçültebileceğine ve daha hızlı çalışabileceğine inanıyor.

Abernethy, “Geleceğin sistemlerinin rastgele seçimlerden kurtulabileceğini düşünmüyorum,” dedi. “Rastgele seçim yaptığımız zaman çok dikkatli olmamız ve bu konuda çok sistematik olmamız gerektiğini düşünüyorum.”

Başkan Biden, 2022’de Boston’daki John F. Kennedy Kütüphanesi ve Müzesi’nde kansere yakalanma girişimi hakkında konuşuyor.

Kolay çıkış tehlikelidir

benVerily’nin sadece büyük veritabanları değil, randomize kontrollü denemeler yaratmayı düşünmesi güzel, ama şimdiye kadar sağlık teknolojisi şirketleri tam tersini yapmaya kararlı görünüyordu. Abernethy daha önce, insanları doktorların notlarını okumaları ve bunları verilere dönüştürmeleri için işe alarak tıbbi bir kayıt sisteminden veritabanları oluşturan bir teknoloji şirketi olan Flatiron Health’te çalışıyordu.

Flatiron, 2018’de Roche’a satıldı. Bir dizi başka gerçek dünya kanıt şirketi ortaya çıktı. Sağladıkları veriler paha biçilemez. Araştırmacıların klinik denemeleri çalıştırmadan önce simüle etmelerine izin vererek büyük, pahalı başarısızlıkları önleyebilirler. Ve doktorlara gerçek dünyadaki tedavinin araştırmalarda olandan ne kadar farklı olduğu konusunda fikir verebilirler. Ancak ilaç şirketlerinden gelen baskı, iyi klinik deneylerin yerine gerçek dünyadaki kanıtları kullanmak oldu.

Çoğu zaman, Kongre bunu destekliyor gibi görünüyor. ALS gibi bazı nadir hastalıklar için araştırmaların hâlâ yeterince hızlı ilerlemediği konusunda haklı bir öfke var. Kongre’deki bir yasa tasarısı, Umut Veren Yol Yasası, iki ila altı yıllık geçici bir onaya izin verecek – bu, Vioxx’tan bu yana birçok uzmanın savunduğu bir şey. Ancak tasarı, etkinlik kanıtının rastgele denemelerden değil, gerçek dünyadaki kanıtlardan geleceğini hayal ediyor gibi görünüyor.

Bir grup biyoetikçi, tasarının sponsorlarına yazdığı bir mektupta, “nihayetinde yeterince güvenli ve etkili olduğu kanıtlanmayan ilaçların hastalara hiçbir faydası yoktur” diye yazdı.

Bugünün yenilikçileri ve yarının düşünce liderleriyle bağlantı kurun

Sağlık ve tıp alanındaki en büyük soruları ele almak için ülke çapında (ve sanal olarak) etkinlikler düzenliyoruz. Ufukta neler olduğunu görmek için yaklaşan etkinliklerimize göz atın.

Pennsylvania Üniversitesi’nde biyoetikçi ve bu mektubun yazarlarından biri olan Holly Fernandez Lynch, “Yasalar ve duruşmalar yoluyla Kongre, daha zayıf kanıtlara dayanarak FDA’yı ilaçları daha hızlı onaylaması için zorlamaya devam ediyor ve FDA buna uymaya istekli görünüyor” dedi. Şimdiye kadar, çalışmaların gerçek dünyadaki kanıtların işe yaradığını göstermediğini söyledi.

Ancak Kongre veya başkan yeni araştırmaları ne kadar desteklemek istese de, klinik deneyleri daha iyi veya daha kolay yürütmeye yönelik gerçek bir vurgu asla yoktur. Bu, biyoteknoloji araştırmalarını hızlandırmayı amaçlayan yeni ARPA-H bölümünün önemli bir hamlesi değil. Bu, sistemde dolaşan milyarlarca dolarlık risk sermayesi parasına rağmen finanse edilmeyen erken fikirlere odaklanıyor. Biden’ın “kanser aşısı” da klinik deneyler yapmayı ana hedef olarak saymıyor. Toplum olarak amacımız, daha çok spor otomobil üretip onları çamura daha hızlı sürmek gibi görünüyor.

Neyin işe yarayıp neyin yaramadığını, neyin güvenli olup neyin olmadığını söyleyememe sorunu muhtemelen düzelmeden önce daha da kötüye gidecektir. Şirketler artık kalp hastalığı ve büyük bir ilerlemeyle obezite için yeni ilaçlar geliştiriyor. Endüstrinin odak noktası artık sadece nadir görülen hastalıklar değil.

Diğer bir büyük zorluk, sözde çoklu kanser tespit testlerinin ortaya çıkması olacaktır. Grail tarafından geliştirilene benzer bu kan testleri, kandaki DNA parçalarını sıralayarak kanseri erken  teşhis etmeyi amaçlıyor, ancak bazı eleştirmenler erken teşhisin hastalar için daha iyi sonuçlara yol açıp açmayacağı konusunda endişeleniyor.

San Francisco’daki California Üniversitesi’nde tarama uzmanı olan Rita Redberg, “Kanser arıyorsunuz ve sonra onu kendi içinde buluyorsunuz fikrini anlamlı bir son nokta olarak görmüyorum” dedi. “Bunların, kişi için bir soruna neden olacak kanserler olup olmadığını veya birçok erken dönem kanserin yaptığı gibi öylece geçip gitmeyeceklerini bilmiyorsunuz.”

Grail, kredisine göre, büyük bir randomize kontrollü deneme yapıyor. Sürpriz yok: Birleşik Krallık’ta Ulusal Sağlık Hizmeti kullanılarak yürütülüyor.

Tedavilerin hastalara daha hızlı ulaşmasını istemek anlaşılır bir durumdur. Bunu yapmanın yolu, ilaç incelemeyi atlamak değil, araştırma yürütmede daha iyi olmaktır. Bu haliyle, sistemin nadir hastalıklardan daha yaygın olanlara ve bir tedavinin görece az sayıda hayat kurtaracağı yerlerden çok sayıda hayat kurtaracağı yerlere geçerken sendelediğini hissedebilirsiniz.

Douglas Olson/STAT

Son on yılın en şaşırtıcı biyoteknoloji gelişmelerinden biri olan CAR-T örneğini ele alalım. Bu prosedürde, bir hastanın kendi T hücreleri, bir tür beyaz kan hücresi çıkarılır ve bir virüs kullanılarak genetik olarak yeniden tasarlanır, böylece lösemi formlarında kanserli hale gelen başka bir tür beyaz kan hücresi olan B hücrelerine saldırırlar. lenfoma.

Şu anda Novartis, Gilead ve Bristol Myers Squibb tarafından satılan CAR-T tedavileri, başka seçeneği olmayan çocuklar ve yetişkinler için ilk kez 2017’de onaylandı. Ancak ikinci basamak tedavi gören hastalar için bu yeni tedavinin kemik iliği naklinden daha iyi olduğunu kanıtlamak beş yıl daha sürdü ve Novartis çalışması başarısız olurken Gilead ve Bristol çalışmaları işe yaradı. Amaç, bu araştırmayı hızlandırmak olmalı, ilaçları daha önce piyasaya sürüp sonra oyalamalarına neden olmak değil.

Douglas Olson, 14 yıl önce CAR-T ile tedavi edilen ilk kanser hastalarından biriydi. STAT’a, değiştirilmiş beyaz kan hücrelerinin vücudunda çoğaldığı söylendiği anda her şeyin değiştiğini söyledi. Zamanla, öleceğinden emin olmaktan oğullarıyla uzun mesafe koşularına çıkmaya başladı.

Ancak, CAR-T’nin, sahip olduğu hastalık olan kronik lenfositik lösemili yetişkinler için hala onaylanmadığını fark etti. Tedavinin KLL’de diğer bazı kan kanserlerine göre daha az etkili olduğu ortaya çıktı ve yeni ilaçlar kullanıma sunuldukça KLL çalışmaları yapmak daha düşük bir öncelik haline geldi.

Olson, “‘Hey, bu şey çalışıyor ve biz onunla hayat kurtaracağız’ diyenler güvenlik denemesinin bir parçası olan biz CLL’li yaşlı adamlardık” dedi. “Yine de bugün KLL olsaydım, CART-19 ile tedavi edilemezdim. Anlamıyorum. Aynı prosedür. Yeni bir ilaç değil.”

Endüstri, hükümet ve akademi, doğru veriler olmadığı için hastaların geride kalmamasını sağlamak için daha iyi bir iş çıkarmalıdır.

Bu, büyük sağlık hizmetleri sistemlerinin ve hatta sigorta şirketlerinin, klinik deneyleri ilaç şirketlerine bırakmak yerine yürütme işine girmeleri gerektiği anlamına gelir. Halihazırda birçok önemli çalışma yürüten ancak daha fazlasını yapması gereken Ulusal Sağlık Enstitüleri için bu iki kat daha fazla. Sağlık sektörü dışındaki politikacılar ve düzenleyiciler, tıpta başarı ve başarısızlığın neye benzediğini düşünmeye başlamalıdır.

Bu biyolojinin yüzyılı. Tıbbi mucizeler ortaya çıkmaya devam edecek. Ancak biyoloji adil, öngörülebilir veya anlaşılması kolay değildir. Gerçekleşmek üzere olan şeyden yararlanmak için – aslında, yeni teknolojilerin zarardan çok fayda sağladığından emin olmak için – daha iyi kanıtlara ihtiyacımız var. Sadece yaptığımız şeyi daha iyi yapmamız gerekmiyor. Toplum olarak neyin doğru neyin yanlış olduğuna dair anlayışımızı değiştirmemiz gerekecek. Dünya dönüşecek – bu konudaki düşüncelerimizin geride kalmasına izin veremeyiz.

Kaynak

This is biology’s century. We’re not ready for it 


Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s