Paul A. Offit, M.D.
Kasım 2019’da Çin’in Wuhan kentinde bir yarasa koronavirüsü insanlarda ilk kez görüldü. İki ay sonra, Wuhan-1 veya atasal suş olarak adlandırılan SARS-CoV-2’nin orijinal suşu izole edildi ve ve genomu dizilendi. Artık aşı yapmak mümkündü. Pfizer–BioNTech ve Moderna tarafından yapılan mRNA aşıları, Johnson & Johnson–Janssen ve AstraZeneca tarafından yapılan viral vektör aşıları ve Novavax tarafından yapılan saflaştırılmış protein aşısı dahil olmak üzere tüm aşılar, atasal türün neden olduğu hastalıkları önlemek için tasarlandı.
Virüs geliştikçe, atasal türün yerini kısa süre sonra bir dizi varyant aldı. 2020 ve 2021’de Amerika Birleşik Devletleri’nde bu tür varyantlar, her biri önceki varyanttan daha bulaşıcı olan D614G, alfa ve deltayı içeriyordu. Mart ve Aralık 2021 arasında bağışıklığı yeterli 8100 yetişkin üzerinde yürütülen bir ABD çalışmasında, Aralık 2020’de FDA tarafından yetkilendirilen ve CDC tarafından önerilen iki doz mRNA aşısı, bu üç virüs varyantının neden olduğu hastaneye yatışlara karşı korumaya devam etti. Kısa kuluçka süresi olan bir mukozal enfeksiyon olan SARS-CoV-2’ye karşı aşılar için, ciddi hastalıktan korunma tek makul ve ulaşılabilir hedeftir.
Kasım 2021’de, Güney Afrika’da omikron (alt varyant BA.1) adı verilen yeni bir varyant tespit edildi. Omicron varyantı, nötralize edici antikorların birincil hedefi olan reseptör bağlama alanında en az 15 mutasyon dahil olmak üzere Spike proteininde endişe verici sayıda mutasyon (30’dan fazla) içeriyordu. Araştırmacılar, SARS-CoV-2’ye karşı aşılanmış veya önceden enfekte olmuş kişilerden alınan serum örneklerinin, BA.1’e karşı atasal suş ve diğer suşlara göre önemli ölçüde daha düşük nötralize edici aktivite sergilediğini bulmuşlardır. Ayrıca, ticari olarak temin edilebilen birçok monoklonal antikor preparasyonu, bu varyanta karşı etkisizdi. Güney Afrika’dan gelen ilk verilerin, önceki enfeksiyon veya aşılamanın omikronun neden olduğu ciddi hastalıklara karşı koruduğunu göstermesi güven verici olsa da2 halk sağlığı yetkilileri, BA.1 suşunun mevcut Covid-19 aşılarının ve tedavilerinin etkinliğine ciddi bir tehdit oluşturduğundan endişeliydi.
Varyant suşlara hızlı bir şekilde yanıt vermek için mRNA teknolojisini kullanma yeteneği göz önüne alındığında, bu yeni tehdide karşı koymak için iki değerlikli (bivalent) aşılar yaratıldı. Ocak ve Şubat 2022’de Pfizer–BioNTech, SARS-CoV-2’nin atasal suşuna yönelik 15 μg mRNA ve BA.1’e yönelik 15 μg içeren iki değerlikli bir aşı üretti. Moderna, aynı iki suşun her birine yönelik 25 μg mRNA kullandı. Birleştirilen miktarlar, her şirketin yetişkinler için tek değerlikli (monovalent) takviye dozundaki mRNA miktarını (Pfizer–BioNTech için 30 μg ve Moderna için 50 μg) yansıtıyordu.
28 Haziran 2022’de Pfizer–BioNTech ve Moderna’dan araştırmacılar, bivalan aşılarına ilişkin verileri benim de üyesi olduğum FDA’nın Aşılar ve İlgili Biyolojik Ürünler Danışma Komitesine sundular. Sonuçlar pek iç açıcı değildi. Bivalent güçlendiriciler (boosterlar), BA.1’e karşı tek değerlikli güçlendiricilerle elde edilenden yalnızca 1.5 ila 1.75 kat daha yüksek olan nötralize edici antikor seviyeleri ile sonuçlandı. Şirketlerin aşılarıyla ilgili önceki deneyimler, bu farkın klinik olarak anlamlı olma ihtimalinin düşük olduğunu gösterdi. Güvenlik verileri güven vericiydi. FDA sunumu sırasında, BA.1 artık Amerika Birleşik Devletleri’nde dolaşmıyordu, yerini bağışıklıktan kaçan ve bulaşıcı omikron alt varyantları almıştı. Ama kış kapıdaydı. Bu bağışıklıktan kaçan suşlara yanıt vermenin aciliyetini hisseden FDA danışma komitesi, o sırada %95’ten fazlasını oluşturan dolaşımdaki suşların omikron alt varyantları BA.4 ve BA.5‘i hedef alacakları anlayışıyla bivalan aşılara izin verilmesi için oy kullandı.
Bunu bir dizi hızlı politik kararlar izledi. 29 Haziran 2022’de, sonunda kuruluş toplantısının misafir günü Biden yönetimi, Pfizer–BioNTech’in BA.4 ve BA.5 mRNA içeren iki değerli aşısından 105 milyon doz satın almayı kabul etti. Bir ay sonra, 29 Temmuz 2022’de yönetim, her iki aşıyı da sonbahar ve kış aylarında sunmayı amaçladığı Moderna’nın çift değerlikli aşısından 66 milyon doz satın almayı kabul etti. 1 Eylül 2022’de FDA, tek değerli aşı güçlendiriciler için acil kullanım yetkisini geri çekerken, CDC 12 yaş ve üstü herkes için iki değerli aşı güçlendiricileri tavsiye etti. 12 Ekim 2022’de CDC, bu tavsiyeyi 5 yaş ve üstü bileşenlerini içerecek şekilde genişletti. Bu noktada, BA.4 ve BA.5’e karşı koruma için tek değerlikli ve iki değerlikli aşıların göreli kapasitelerini karşılaştırmak için immünojenisite verileri de dahil olmak üzere elden elde edilen hiçbir veri mevcut değildi.
24 Ekim 2022’de David Ho ve meslektaşları, monovalan veya bivalan takviye dozunun alınmasından sonra BA.4 ve BA.5’e karşı nötralize edici antikor seviyelerini inceleyen bir çalışmanın sonuçlarını yayınladı. İki grup arasında BA.4 ve BA.5 dahil olmak üzere “herhangi bir SARS-CoV-2 varyantının nötralizasyonunda anlamlı bir fark olmadığını” buldular. Bir gün sonra, Dan Barouch ve meslektaşları benzer bir çalışmanın sonuçlarını yayınladılar: “BA.5 [nötralize edici antikor] titreleri, tek değerlikli ve iki değerlikli mRNA güçlendiricilerde benzerdi.” Barouch ve meslektaşları ayrıca, tek değerlikli takviye grubundaki katılımcılar ile iki değerlikli takviye grubundaki katılımcılar arasında CD4+ veya CD8+ T-hücre yanıtlarında kayda değer bir fark olmadığını not ettiler. Araştırma gruplarından hiçbiri, iki değerlikli takviyelerin üstün bağışıklık tepkileri ortaya çıkardığını bulmadı. Sonuçlar NEJM’de yayınlandı.
Bivalan bir aşı kullanarak BA.4 ve BA.5 nötralize edici antikorları önemli ölçüde artırma stratejisi neden başarısız oldu? En olası açıklama damgalamadır (immün imprint). Hepsi daha önce aşılanmış olan çift değerlikli aşı ile aşılanan insanların bağışıklık sistemleri, SARS-CoV-2’nin atasal suşuna yanıt vermeye hazırlandı. Bu nedenle, muhtemelen BA.4 ve BA.5’teki yeni epitoplardan ziyade, BA.4 ve BA.5 tarafından paylaşılan epitoplara ve atasal suşa yanıt verdiler. Bu etki muhtemelen insanları ya tek başına BA.4 ve BA.5 mRNA ile ya da daha fazla miktarda BA.4 ve BA.5 mRNA ile bağışıklayarak yumuşatılabilir. Bu stratejileri destekleyen kanıtlar, Pfizer–BioNTech’in BA.1 içeren iki değerlikli aşısına ilişkin verilerinde bulunabilir. BA.1’e özgü nötralize edici antikor tepkilerinin, 30 μg veya 60 μg BA.1 mRNA içeren tek değerlikli bir aşı (veya 30 μg BA.1 mRNA ve 30 μg içeren iki değerlikli bir aşı) enjekte edilen kişilerde, her bir mRNA tipinden 15 μg içeren iki değerlikli bir aşı alanlara göre daha yüksek olduğunu gösterdi.
22 Kasım 2022’de CDC, takviye dozunun alınmasından sonraki 2 ay içinde semptomatik enfeksiyonu önlemede BA.4 ve BA.5 mRNA aşılarının etkinliğine ilişkin verileri yayınladı. 2 ila 3 ay önce bir monovalan aşı almış kişiler için, bivalan rapel dozla ilişkili ekstra koruma %28 ila 31 arasında değişiyordu. 8 aydan daha uzun bir süre önce tek değerlikli bir aşı almış olanlar için ekstra koruma %43 ila %56 arasında değişiyordu.5 Önceki çalışmaların sonuçları göz önüne alındığında, muhtemelen genellikle hafif seyreden hastalığa karşı korumadaki bu ılımlı artışın kısa ömürlü olması muhtemeldir. 15 Kasım 2022 itibariyle, çift değerlikli aşının önerildiği nüfusun yalnızca yaklaşık %10’u bu aşıyı almıştı. Aralık 2022 itibariyle, BA.4 suşu artık dolaşımda değildi ve BA.5, dolaşımdaki SARS-CoV-2 suşlarının %25’inden daha azını oluşturuyordu (çünkü bunların yerini kısmen BQ gibi daha bağışıklıktan kaçan suşlar aldı. 1, BQ.1.1, BF.7, XBB ve XBB.1).
Bivalan aşılarla ilgili deneyimlerimizden hangi dersler çıkarılabilir?
Neyse ki SARS-CoV-2 varyantları, aşılama veya önceki enfeksiyon nedeniyle sağlanan ciddi hastalığa karşı korumaya direnecek şekilde evrimleşmedi. Bu olursa, varyanta özgü bir aşı oluşturmamız gerekecek. Bivalan bir aşı ile güçlendirmenin monovalen bir aşıyla güçlendirmeye benzer bir etkiye sahip olması muhtemel olsa da, rapel dozlama muhtemelen en çok şiddetli hastalığa karşı korunmaya ihtiyaç duyması muhtemel kişiler için ayrılmıştır (özellikle yaşlı yetişkinler, aynı anda birden fazla hastalığı olan olan kişiler, ciddi hastalık riski yüksek olanlar ve bağışıklığı baskılanmış olanlar). Bu arada, birkaç ay sonra kaybolabilecek suşlardan mRNA içeren takviye aşılar yapıp, sağlıklı, genç insanlardaki tüm semptomatik enfeksiyonları önlemeye çalışmaktan vazgeçmemiz gerektiğine inanıyorum.
Bilim Blogu: Zor Olanı Sormak! 