Bakteriyofajları 21. yüzyılın ilaçlarına dönüştürmek için ne gerekiyor?
Discover bilim dergisinin, eski Sovyet ülkesi Gürcistan’da kullanılan, uzun süredir unutulmuş bir tıbbi tedavinin bizi giderek artan tedavi edilemeyen, ilaca dirençli enfeksiyon tehdidinden nasıl kurtarabileceğine dair olağanüstü bir makale yayınlamasının üzerinden 25 yıldan fazla zaman geçti . Ülkenin başkenti Tiflis’te sağlık çalışanları, kronik enfeksiyonları hafifletmek için bakteriyofajlar (veya kısaca fajlar) olarak bilinen bakterileri enfekte eden virüsler kullanıyordu.
İlaca dirençli enfeksiyon vakalarının artmasıyla birlikte makale, penisilin gibi gerçek kimyasal antibiyotiklerin 1940’larda yaygın olarak bulunmasından bu yana Batı dünyasında neredeyse unutulmuş olan bu tuhaf tedaviye yeniden ilgi duymaya başladı. Yayınlanmasından kısa bir süre sonra bilim adamları, gazeteciler ve yatırımcılar, başarısızlığa uğrayan antibiyotiklerimize umut verici bir alternatif olarak ‘faj terapisini’ yeniden ele almaya başladılar. BBC’nin ‘İyileştiren Virüs’ konulu belgeseli 1997’de tüm dünyada yayınlandı ve Amerikalı yatırımcılar, Gürcistan’daki eski komünist parti genel merkezinde 1930’lardan bu yana faj tedavisi üzerine ilk büyük uluslararası konferansın düzenlenmesine yardımcı oldular. 2004 yılına gelindiğinde bir düzineden fazla şirket , on yıl önce hiçbirinin bulunmadığı Baltimore’dan Bangalore’a kadar uzanan bölgelerde faj ürünleri ve tedavileri geliştirmek için çalışıyordu.
2023’e hızla ilerleyelim…
Her yıl en az bir milyon insan ilaca dirençli bakteriyel enfeksiyonlardan ölüyor. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezlerine (CDC) göre, yalnızca ABD’de her yıl yaklaşık üç milyon ilaca dirençli enfeksiyon meydana geliyor. Birçok patojenik bakteri, kendilerini tedavi etmek için kullanılan en yaygın ilaca (antimikrobiyal direnç veya AMR olarak bilinen) karşı direnç geliştirmekle kalmamıştır; çoklu ilaca dirençli (MDR), geniş ölçüde ilaca dirençli (XDR) veya tüm (pan) ilaçlara dirençli (PDR) hale geldiler; bu sonuncusu, eczanedeki her ilaca dirençli oldukları anlamına geliyor.
Ancak yirmi yıldan fazla süren araştırmalar, medyadaki abartılı reklamlar ve gelip giden düzinelerce klinik deneme ve biyoteknoloji start-up’ından sonra bile faj terapisi ölçeklenemedi (büyümedi). Hiçbir faj bazlı terapötik, klinik araştırma sürecinin son aşamalarına ulaşmadı (burada umut verici sonuçlar binlerce hastayı içeren genişletilmiş bir denemeye yol açar). 2004 yılında faj terapisi üzerinde çalıştığı bilinen 13 şirketten sadece birkaçı hala aktif; çoğu fajların diğer kullanımlarına yönelmiş (örneğin gıda dekontaminasyonu) veya ortadan kaybolmuştur. ABD ve Avrupa’daki kliniklerdeki çok sayıda yüksek profilli bireysel başarı öyküsüne rağmen , eski Sovyetler Birliği dışında faj terapisine erişebilen insan sayısı, faj tedavisine ihtiyaç duyan binlerce hatta milyonlarca kişiden ziyade, her yıl birkaç yüzden fazla değildir.
Faj terapisinin neden Batı’da niş (bireysel) bir tedavi olarak kaldığı sorusunu yanıtlamak, öncelikle fajları kimyasal antibiyotiklerden çok daha fazla uygulamayı talep eden şeyin ne olduğunu anlamamızı gerektiriyor. Ayrıca bizden bu talepleri aşmanın yolları üzerinde çalışmamızı da istiyor. En ileri biyoteknolojiler ve gelişen bilgi işlem teknolojisi, bu eski terapötik uygulamayı nihayet 21. yüzyıl tıbbına dönüştürebilir. Bununla birlikte, faj tedavisini ölçeklendirmeye yönelik herhangi bir strateji, antimikrobiyal direncin en çok düşük gelirli ülkelerde hissedildiği ve en ileri çözümlerin yalnızca onlara en çok ihtiyaç duyanlar için erişilebilir ve uygun maliyetli olması durumunda etkili olduğu gerçeğiyle yüzleşmelidir.
Güvenlik, Hassasiyet
Faj terapisinin sorunu onun işe yaramaması değil. 1920’lerden bu yana Polonya, Çekoslovakya, Rusya ve Gürcistan dahil olmak üzere eski Sovyetler Birliği’nin bazı bölgelerinde antibiyotiklerin yanında veya antibiyotiklerin yerine kullanılıyor. Ayrıca ABD, Avrupa ve Çin’de de faj terapilerinin güvenli ve etkili olduğunu öne süren yüzlerce bireysel vakanın bulunduğu başarılı tedavilerin sayısı giderek artıyor. Faj bazlı ürünler sanitasyon , gıda üretimi ve hayvan sağlığı endüstrilerinde antibakteriyel ajanlar olarak kullanılmak üzere lisanslanmıştır.
Sorun şu ki fajlar, yerini alacakları kimyasal antibiyotiklere hiç benzemiyor. Bu olağanüstü görünümlü virüsler, konakçı bakteri hücresinin dışına bağlanıp onlara genlerini enjekte ettikten sonra, konakçı bakteriyi daha fazla virüsün üretilmesi için hücresel bir fabrikaya dönüştürürler. Birikmiş bu virüsler, lizin proteinlerinin talihsiz konakçılarının hücre zarlarını içeriden parçaladığı, lizis adı verilen bir işlem kullanarak konakçılarını yok eder. Daha sonra bir fajın nesli, süreci tekrarlamak için diğer bakteri hücrelerini aramak üzere harekete geçer. Antibiyotikler basitçe bakteri hücrelerine yayılırken, fajlar yaşıyor ve hastanın vücudunda çılgınca çoğalırlar. Ancak bu virüsler hayvan ve insan hücrelerine girip onları enfekte edemezler. Sadece belli bakterilerin yüzeyine yapışır, içeri girer ya da DNA’sını bakteriye aktarır ve orada çoğalarak bakteriyi patltır.
Fajların ilaç olarak kullanılmasındaki en büyük zorluk, onların özgüllüğüdür. Yaklaşık 100 milyon farklı faj türü olduğu tahmin ediliyor ve her biri hangi bakteriyi enfekte edeceği konusunda inanılmaz derecede seçici. Bir antibiyotik genellikle düzinelerce farklı bakteri patojeni türü üzerinde çalışırken, her faj tek bir bakteri türünü veya daha sık olarak tek bir türün belirli bakteri suşunu hedef alacak şekilde gelişmiştir .
Milyarlarca yıldır fajlar tarafından kuşatılmış olan bakteriler, faj saldırıları konusunda akıllıdır. Bakteri hücreleri, fajların tutunduğu reseptörlerin şeklini değiştiren mutasyonlar yoluyla veya bu reseptörleri maskelemek için hücre zarına gömülü diğer proteinleri kullanarak değiştirebilir. Eğer fajlar onlara bağlanırsa bazen bakteriler hücre duvarlarının koruyucu dış kapsülleri veya pili olarak bilinen ve hareket etmelerine yardımcı olan ince tüyler gibi önemli unsurlarını bile atabilirler.
Zamanla bu dinamik, hem virüsün hem de konakçının çok sayıda, biraz farklı suşlarının oluşmasına yol açar. Bilim adamlarının genellikle belirli bir bakteriyi hedef alabilecek birkaç faj bulmaları gerekir çünkü hücreler tek bir faja, hatta bazı durumlarda birden fazla faja karşı direnç geliştirebilir.
Geleneksel olarak bilim insanları bu sorunu iki yoldan biriyle çözmeye çalıştılar. Ya bir hastada bulunan belirli bakterileri enfekte edip öldürebilecek fajları bulmak için yavaş bir süreci takip ederler: özünde her hasta için özel bir tedavi yaratmak. Veya bilim insanları birkaç farklı fajdan (bazen düzinelerce) oluşan “kokteyller” geliştiriyor ve bunlar bir araya getirildiğinde farklı bakteri türleri ile enfekte olmuş bir hasta popülasyonu üzerinde işe yarayabilir.
Birincisi emek yoğun, zaman alıcı ve dolayısıyla pahalıdır. Büyük ölçekte örgütlenmek neredeyse imkansızdır. Bu arada faj kokteyllerinin, herhangi bir zamanda ve yerde hastalarda dolaşan en yaygın suşları hedeflemesini sağlamak için sürekli güncellenmesi gerekiyor. Bu belirli bir miktar tahmin içerir. Her ikisi de sıklıkla klinisyenlerin dışarı çıkıp çevreden faj bulmasını veya bunları farklı ülkelerdeki koleksiyonlardan ödünç almasını gerektirir; bu da bakteri örnekleri ve faj suşlarının testler için dünya çapında ileri geri gönderilmesi nedeniyle daha fazla darboğaz yaratır.
Spesifiklik sorunu aynı zamanda faj tedavilerinin geleneksel bir klinik deneyde test edilmesini de zorlaştırmaktadır. Güçlü klinik araştırma verileri olmadan, yatırımcıların ilgisi yetersiz olup, faj tedavisi araştırmalarının ölçeğini ve hedefini ve bu karmaşık ilaçları üretmek için gereken amaca yönelik olarak inşa edilmiş tesislerin geliştirilmesini sınırlamaktadır.
Fajlar genel olarak güvenli olsa da (sonuçta her gün içimizde ve üzerimizde milyarlarca fajla yaşıyoruz) klinik bir çalışmayı oluşturan geniş hasta grupları, bunların birçok farklı hedef bakteri türüne ev sahipliği yaptığı anlamına geliyor ve bu da faj denemelerini daha da karmaşık hale getiriyor.
Dahası, tıbbi kullanım için konsantre bir faj çözeltisi hazırlamak, bunların büyük miktarda konakçı bakteri içinde demlenmesini gerektirir; bu da her faj ürününün bakteriyel toksinler ve bakteri hücresi kalıntıları içerme riskiyle karşı karşıya olduğu anlamına gelir. Bu tür kirletici maddeler bakteriyel enfeksiyonla aynı toksik etkilere sahip olabilir veya hastada ciddi bir bağışıklık tepkisine neden olabilir ve bu nedenle faj karışımlarının kapsamlı saflaştırma ve test prosedürlerinden geçmesi gerekir. Fajlar aynı zamanda bakteriyel konakçılarıyla gen değiştirmeye de eğilimlidir, bu nedenle kullanılan her fajın, hastanın bakterilerini yanlışlıkla daha tehlikeli hale getirebilecek herhangi bir gen taşımadığından emin olmak için taranması gerekir.
Araştırmacıların belirli bir bakteri türünü enfekte eden fajları bulduğu durumlarda bile, fajın hücreler için yeterince ölümcül olmasını sağlamak için genellikle sonraki adımlar gerekir. Fajlar genellikle hedef bakteriler üzerinde faj gruplarını tekrar tekrar büyüterek ve nesilden nesile en iyi performansı sergileyenleri seçerek bakterilere daha fazla zarar verecek şekilde ‘eğitilir’. Ancak bir faj, genetik olarak değişmeden ve artık düzenleyicinin başlangıçta onayladığı fajdan farklı bir faj olarak kabul edilmeden önce ancak bu kadar eğitilebilir.
Bu sorunları bir araya getirdiğinizde fajları bulma, üretme, test etme ve uygulama süreci, geleneksel bir antibiyotik hapıyla karşılaştırıldığında inanılmaz derecede karmaşık görünüyor.
Yine de araştırmacılar çabalıyor. Faj tedavisine ilişkin bugüne kadarki en büyük modern denemelerden biri olan, Avrupa genelinde çeşitli ulusal sağlık kurumları tarafından düzenlenen 4 milyonluk bir çalışmada, fajlar, enfekte yanıkların tedavisinde bir yöntem olarak test edildi. Faj kokteylinin düzenleyicilerin memnun olduğu standartlarda üretilmesi iki yıl sürdü . Daha sonra araştırmacılar, faj ürününün savaşmak için geliştirildiği bakteri türünün tam olarak bulaştığı yeterli sayıda hasta bulamadılar. Yeterli sayıda hasta bulunup üretim süreci onaylandığında, test edilen ürünün titresi kaybolmuştu, bu da karışımdaki bulaşıcı faj sayısının düştüğü anlamına geliyordu. Fajların zayıflatılmış dozu, bakterilerin direnç geliştirmesine yardımcı oldu ve deney, fajların güvenli olduğuna ancak biraz daha fazla kanıt sağlayan başka bir çalışma haline geldi.
İlaç şirketlerinin ilgisinin (ve yatırımının) önündeki bir diğer önemli engel, bir ürünün patentlenebilir ve dolayısıyla kârlı olabilmesi için, onun yeni ve yaratıcı olarak kabul edilmesi gerektiği gerçeğidir . Doğal olarak bulunan bir fajın, hatta bunların dikkatlice seçilmiş bir karışımının, patent ofisleri tarafından cazip görülmesi pek olası değildir.
Elbette bu engeller yeni değil. Faj terapisinin öncüsü, kendi kendini yetiştirmiş eksantrik bir bilim adamı olan Felix d’Herelle, 1920’lerde bile faj terapisinin açık kâr yolları arayan farmasötik geliştiriciler veya kolay farmasötik çözümler arayan sağlık sistemleri için uygun olmadığını anlamıştı. Bu faktörler, d’Herelle’in o zamanlar muazzam, millileştirilmiş sağlık altyapısına yatırım yapan Sovyetler Birliği’ne sığınmasına neden oldu. Ancak aynı engeller bugün de varlığını sürdürüyor.
Brüksel’deki Kraliçe Astrid Askeri Hastanesi’nde görev yapan kıdemli bir bilim adamı olan Dr. Jean Paul Pirnay, son on yılda muhtemelen faj terapisini eski Sovyetler Birliği dışındaki dünyadaki herkesten daha fazla kullanmıştır. Faj terapisini geliştirmeye yönelik yorulmak bilmez çabaları ve Belçika’nın bu tür tıbba yönelik alışılmadık derecede ilerici düzenleyici çerçevesi sayesinde ekibi yakın zamanda fajlarla tedavi edilen 150 hastayla dönüm noktasına ulaştı.
Pirnay’ın ilk sonuçları etkileyici; ilk 100 hastadan 77’si klinik iyileşme bildirdi ve bunların 61’inde hedeflenen bakterilerin tamamen yok edildiği bildirildi. Pirnay’in uzun yıllara dayanan deneyimine, ekibinin modern üretim sürecine ve Belçika’nın destekleyici düzenleyici ve kalite kontrol süreçlerine rağmen, her hasta için faj hazırlığı yapmak ve bunun kalite kontrol kuruluşlarına onaylattırmak hâlâ haftalar alabiliyor. (Bir hastanın tedavi edilmezse çok yakında öleceği sepsis gibi ölüm kalım enfeksiyonları için bilim adamlarının gerekli izinleri birkaç gün içinde aldığını söylüyor.)
Pirnay ve ekibi, vaka bazında hayat kurtarmak ve çalışmaları hakkında sağlam veriler oluşturmak için ellerinden geleni yapıyor. Ancak faj terapisinin ölçeği büyütülmüş, yaygın olarak bulunabilen bir ilaç formu haline gelmesi durumunda tüm sürecin radikal bir şekilde yeniden düşünülmesi gerektiğini kabul eden ilk kişi o.
Sentetik Fajlar
Yapay zeka (AI) ve makine öğrenimi, bu çok yönlü bulmacanın en az bir parçasını çözmeye hazırlanıyor: bilim adamlarının, belirli bir hasta üzerinde hangilerinin çalışacağını bulmak için laboratuvarda potansiyel olarak yüzlerce fajı test etme ihtiyacı.
Muazzam faj ve bakteri veritabanlarından elde edilen verilerle eğitilen çeşitli algoritmalar, faj-konakçı ilişkilerini laboratuvar çalışmasıyla deneysel olarak bulmak yerine silico’da tahmin etmek için geliştirildi . Bazı algoritmalar, faj ve bakteri DNA dizileri arasındaki önemli benzerlikleri arar; bu, belirli bir virüs ve bakteri aynı geçmişi paylaştığında devam eden kapsamlı gen değişiminin bir sinyalidir. Diğerleri, bilinen faj-konakçı çiftlerinin DNA dizilerini veya uyumlu bağlanma bölgelerinin ve reseptörlerinin protein dizilerini alır ve ardından diğer fajlar ve bunların konakçıları hakkında tahminlerde bulunmak için derin öğrenmeyi kullanır . Bu farklı yaklaşımların entegre edilmesi, faj-konakçı eşleşmelerini yüzde 10’dan daha düşük ‘yanlış keşif’ oranlarıyla tahmin edebilir .
Klinik ortama daha uygun araçlar göz önüne alındığında, bazı algoritmalar belirli bir patojenik bakteri grubu üzerinde eğitilir. Geçtiğimiz yıl Ghent Üniversitesi ve Valencia Üniversitesi’nden araştırmacılar, zatürreye neden olabilen veya yaralara girip sepsis veya kan enfeksiyonlarına neden olabilen bir mikrop olan Klebsiella bakterisini enfekte edebilen fajlardan elde edilen verilerle eğitilmiş bir aracın ayrıntılarını yayınladı. Klebsiella pneumoniae, dünya çapında en önde gelen çoklu ilaca dirençli patojenlerden biridir ve araştırmacılar, modellerinin, hangi fajların Klebsiella pneumoniae’nin belirli klinik türlerini enfekte edeceğini yüzde 83’lük bir doğrulukla tahmin edebildiğini söylüyor; bu sayı, tahmin edilen fajların test edilmesiyle doğrulanmıştır.
Gerçek bir klinik vakada hastalara yönelik fajları bulmak için öngörücü araçlar kullanılırsa, “tahmin edilen fajların” öncelikle her hastanın bakteri numunesi üzerinde haftalarca veya aylarca süren laboratuvar çalışması yerine, ancak tedavinin keşif aşaması dakikalara indirilebilir. .
Ancak Pirnay bir adım daha ileri gitmeyi umuyor. Kendisi, faj terapisinin gerçekçi bir şekilde geniş ölçekte gerçekleştirilebilmesinin tek yolunun, bir hastayı tedavi etmek için uygulanacakları yere yakın bir yerde üretilen yapay zeka ve sentetik fajların kullanılması olduğuna inanıyor.
“Bildiğiniz gibi, büyük sorun şu ki, (fajlarla) yapabileceklerimiz bu ürünleri üretebilecek insan sayısıyla sınırlı ve sonra bakteri türlerinin nakliyesi, fajların ülkeler arasında nakliyesi var.” diyor Pirnay. Herhangi bir yerdeki herkes tarafından indirilip sentezlenebilen fajların bu sorunları çözeceğini söylüyor.
Bu süreç hastadan bir bakteri örneği alıp DNA’sını dizilemekle başlayacak. Bir bilgisayar algoritması bu diziyi alacak ve onu öldürmeye en uygun fajın DNA dizisini hesaplayacaktır. Bu ‘ideal faj’ daha sonra sentezlenmiş DNA kullanılarak sıfırdan üretilecek.
Bu işlemin teknolojisi zaten mevcut. Biyolojik örneklerden DNA çıkarmak ve dizilemek artık o kadar sıradan bir şey ki, bu işlem ormanın ortasında sırt çantasına sığan taşınabilir bir kit ile yapılabiliyor; faj-konakçı ilişkilerini tahmin etmeye yönelik algoritmalar, daha önce de açıklandığı gibi, giderek daha doğru hale geliyor ve laboratuvarda kimyasal olarak sentezlenen DNA ile yapılan ilk faj, yirmi yıldan fazla bir süre önce yapıldı .
Fajlar ve diğer virüsler uzun süredir sentetik DNA’dan yapılabiliyor olsa da, bu virüslerin çoğu hâlâ sentetik DNA ile “enfekte edilmiş” bir bakteri tarafından üretiliyordu; bu, hücrede olgunlaşmayı gerektiren bir süreçtir. Ancak Pirnay ve meslektaşları artık hücresiz bakteriyofaj sentezi olarak bilinen yöntemi kullanarak tamamen sentetik fajlar üretebiliyorlar .
Münih Teknik Üniversitesi’ndeki araştırmacılar tarafından geliştirilen bu süreç, faj DNA’sının kimyasal olarak sentezlenmesini ve ardından bir dizi karmaşık kimyasal adımla, bu diziyi kullanarak virüslerin protein kısımlarını üretip bir araya getirerek enfekte bakteri hücresi içinde olup bitenleri kopyalamayı içerir. Pirnay bunu virüsler için bir ‘yazıcı veya espresso makinesi’ gibi tanımlıyor.
Pirnay ve Avrupa’daki meslektaşları, önümüzdeki birkaç ay içinde bu yöntemle sentezlenen bir fajla ilk terapiyi gerçekleştirmeyi umuyorlar.
Sentetik fajların vaadi açıktır: sentetik fajlar, yalnızca dijital bir DNA dizisinden ihtiyaç duyulduğu zaman ve yerde üretilmenin ötesinde, bir hastanın talep ettiği kriterlere tam olarak uyacak şekilde özelleştirilebilir. Genellikle hakkında çok az şey bildiğimiz fazladan genler içeren, doğal olarak oluşan fajların aksine, sentetik virüsler son derece minimalist olabilir; yalnızca elimizdeki bakterileri enfekte etmek ve öldürmek için kesinlikle gerekli olan genler vardır. Her fajda tam olarak hangi genlerin bulunduğunu ve tam olarak ne yaptıklarını bilmek, onları daha öngörülebilir ve daha güvenli hale getirebilir. En önemlisi, bunların terapötik ajanlar olarak lisanslanmasını da kolaylaştırabilir. Bakteriyel konakçı hücreler olmadan fajların üretilmesi, nihai ürünün bakteriyel toksinlerle kontamine olmasına ilişkin endişeleri de azaltacaktır.
Pirnay, yalnızca sentetik fajların bankalarda faj bulma, onları laboratuvarlarda test etme ve dünyanın dört bir yanına gönderme konusundaki lojistik engelleri ortadan kaldırabileceğini söylüyor. Bunun akademik bir projeden pazarlanabilir bir ürüne nasıl dönüştürüleceği sorusuna, faj eşleştirme algoritmalarına ve gerekli tüm genetik verilere erişim sağlayan eksiksiz bir faj testi ve sentez sistemi veya abonelik benzeri bir hizmet öneriliyor.
Kullanıma Hazır Terapiler
Diğerleri ise fajların bakterileri yok etme gücünü daha geleneksel ‘kullanıma hazır’ terapötiklere kanalize etmenin mümkün olduğuna inanıyor. Son 20 yılda ortaya çıkan birçok faj şirketi arasında yatırımcılardan ciddi destek alan az sayıdaki şirketten biri Locus Biosciences‘tır . Johnson & Johnson’dan gelen 80 milyon dolarlık fonla Locus, robotları, CRISPR gen düzenlemesini ve yapay zekayı içeren yüksek teknoloji platformları geliştirdi ve birleştirdi; şirket bunların spesifiklik sorununu çözmelerine yardımcı olabileceğini ve sanal olarak üzerinde çalışan belirli bir bakterinin tüm türleri için bir faj ürünü yarattığını söylüyor.
Locus Platformu, CEO’su Paul Garofolo’ya göre, tek türleri hedef alan özel tedavilerin aksine, hedefledikleri mikrobiyal türlerin yüzde 95’ine kadar enfekte edip onları öldürebilen faj kombinasyonları oluşturmak ve test etmek için otomasyon ve makine öğrenimini kullanıyor.
Locus’un geliştirilmekte olan ürünleri dört yaygın bakteriyel enfeksiyon kaynağını hedef almaktadır: E. coli, P. aeruginosa, S. aureus ve K. pneumoniae . Platformları, yüzlerce farklı bakteri türü üzerinde aynı anda binlerce fajın test edilmesine olanak tanıyor. Ortaya çıkan veriler, milyonlarca simülasyonu çalıştıran bir analitik motora beslenir.
Küresel Bir Bakış
Bilgisayar ve moleküler biyolojideki ilerlemeler yeni, yüksek teknolojili bir “faj terapisi 2.0” çağını başlatırken bile, antimikrobiyal direncin (AMR) yükünün en ağır şekilde düşük gelirli ülkelere düşeceğinin tahmin edildiğini belirtmekte fayda var. Sıkça dile getirilen bir tahmin, 2050 yılına kadar her yıl en az on milyon insanın antibiyotiğe dirençli enfeksiyonlardan ölebileceği yönünde. Ancak daha az kamuoyuna duyurulan şey ise, 2016’daki aynı incelemenin, bu ölümlerin büyük çoğunluğunun (yüzde 90’a kadar) antibiyotik kullanımının hızla arttığı ve alternatiflere erişimin zayıf olduğu Afrika ve Asya’da meydana geleceğini öngörmesiydi.
Bu nedenle, ABD, Avrupa ve Çin’de yüksek teknolojili faj platformlarının gelişimi cesaret verici olsa da, bu yeni yaklaşımlar, küresel bir sağlık krizine uygun, uygun maliyetli ürünlere dönüşmeyebilir. ABD’de faaliyet gösteren bir start-up bana, hastaların bakteri örneklerinin otomatik analizine dayalı olarak ısmarlama faj ürünleri oluşturan yüksek verimli robot bilimi liderliğindeki platformunun, tedavi başına 20.000 dolar civarında sonuç vereceğini söyledi. Bu, uzun vadeli enfeksiyonları, özellikle de ampütasyonlara yol açacak olanları çözmek isteyen ABD sigorta şirketleri için uygun maliyetli olabilir. Ancak jenerik bir antibiyotiğe kıyasla çok daha pahalı olmaya devam ediyor, bu da doz başına birkaç sent kadar düşük bir maliyete sahip olabiliyor; bu da nispeten varlıklı ABD’de bile muhtemelen son çare tedavi olarak kalacağı anlamına geliyor. Faj terapisinin uygulanması aynı zamanda soğuk depolama ve nakliyeyi de gerektiriyor. sürekli patojen gözetimi ve testi ve amaca yönelik inşa edilmiş üretim tesisleri, giderek etkisiz hale gelse de mevcut alternatiften daha maliyetlidir.
Bireysel hastalarla eşleşen ve son teknoloji teknolojiler gerektiren faj tedavileri, düşük ve orta gelirli ülkelerde hiçbir zaman ekonomik veya lojistik açıdan uygun olmayabilir. Ancak şükürler olsun ki, hayır kurumları ve start-up’lardan büyük ilaç şirketlerinin kar amacı gütmeyen kollarına kadar, dünyanın bu bölgeleri için faj terapisini ölçeklendirmek için özellikle halk sağlığı odaklı yaklaşımlara bakan gruplar var.
Yöntemlerden biri fajların bakteriyel hastalığın yayılmasını yavaşlatmak veya durdurmak için dağıtılabilen önleyici veya profilaktik tedaviler olarak kullanılmasıdır. Afrika ve Asya’da oldukça yaygın olan tüberküloz ve kolera gibi hastalıklar bu yaklaşımlarla özellikle uyumludur: Tüberküloz karşıtı fajlar, diğer bakteri türlerinin fajlarından daha geniş konakçı aralığına sahip olma eğilimindedir ve kolera bakterisi türleri, dünya genelinde genetik olarak çok benzerdir. birçok hastada ve hatta potansiyel olarak tüm kıtalarda işe yarayan bu hastalıklar için bir faj kokteyli geliştirilme şansı artıyor.
Tiflis, Gürcistan gibi yerlerde, bu nispeten düşük teknolojili faj kokteylleri, çok geniş rahatsızlıkların en yaygın bakteriyel nedenlerini hedef alarak 30’dan fazla farklı faj içerebilir (yani bağırsak enfeksiyonları için bir ürün, cilt enfeksiyonları için bir ürün vb. vardır). .) Bu karışımlardaki fajlar, karışımlara eklenmeden önce iyi çalışılmamış veya anlaşılmamıştır ve etkinlikleri nadiren test edilmektedir; bu, Batılı bilim adamlarının ve ilaç düzenleyicilerinin bunların kullanımını savunmamasının ana nedenlerinden biridir. Ancak Phages for Global Health’in kurucusu Tobi Nagel, bu eski Sovyet yönteminde yapılacak bilimsel açıdan biraz daha titiz ayarlamaların, düşük ve orta gelirli ülkelerde güvenli, uygun fiyatlı ve yerel olarak anlamlı ürünler yaratmak için yeterli olabileceğini söylüyor.
Bu arada, HIV ve son zamanlarda AMR gibi virüslerin yayılmasını izlemek için kurulan ulusal ve uluslararası patojen sürveyans sistemleri, yerel kaynaklı fajları yerel olarak dolaşan ilaca dirençli patojen türlerine karşı test edecek şekilde kolayca uyarlanabilir.
Tabii ki, düşük ve orta gelirli ülkelere yönelik modeller, Batı’da ilaç gelişiminin artmasına neden olan kar teşvikinden ziyade büyük ölçüde kamu veya hayırseverlik finansmanına bağlı olacak. Nagel, ‘büyük fon sağlayıcıların’ düşük ve orta gelirli ülkelerdeki faj terapisi projelerine giderek daha fazla kamu sağlığı finansmanı yönlendirmeye başladığını söylüyor, ancak Afrika ve Asya’daki AMR ölümlerine ilişkin tahminler yapılırsa bu fonun büyük ölçüde ve hızlı bir şekilde artması gerekecek. doğruluğunu kanıtla.
Bu yazıda açıklanan faj terapisinin ölçeklendirilmesine yönelik heyecan verici ilerlemeye rağmen, geliştirilmekte olan en ileri teknolojiye sahip faj terapisi ürünleri bile, 1940’larda ve 1950’lerde ilk kimyasal antibiyotiklerin yaptığı gibi bakteriyel hastalıklara karşı ‘sihirli bir değnek’ sağlamayacak. Başlangıç olarak, yaklaşmakta olan veya klinik denemelerdeki mevcut ürünlerin tümü, bir avuç spesifik endikasyon (örn. idrar yolu enfeksiyonu, diyabetik ayak ülserleri) için enfeksiyonlara neden olan oldukça yaygın sekiz bakteri türünü hedef alıyor. Doktorlar genellikle vücudun farklı yerlerinde çeşitli enfeksiyonlarda ilaca dirençli en az 13 veya 14 bakteri türüyle karşılaşır. Bu enfeksiyonların bazıları son derece karmaşıktır: Örneğin, kistik fibroz hastalarının mukusla dolu akciğerleri, çoğu zaman ilaca dirençli bakterilerin çeşitli türleri tarafından kolonize edilebilir ve her türün birden fazla türü bulunur; hepsi uzun süredir yerleşiktir ve dokuya derinlemesine yerleşmiştir. ve kalın, yapışkan bir biyofilm ile çevrelenmiştir.
Farklı enfeksiyonlar için farklı yaklaşımların gerekli olması muhtemeldir. Yaygın enfeksiyonlar için geniş etkili, pazarlanabilir kokteyller mevcut olabilir, ancak akut, nadir veya karmaşık durumlar için tasarlanmış veya sentetik fajlar kullanılarak daha kişiselleştirilmiş veya ısmarlama faj tedavilerine ihtiyaç duyulacaktır.
Fajlar muhtemelen mevcut antibiyotiklerin yerine geçmek yerine onlarla kombinasyon halinde kullanılacak. Araştırmalar , fajlar ve antibiyotiklerin birlikte kullanıldığı kombinasyon terapisinin, ilaca dirençli bakterilerin fajları uzaklaştırmaya o kadar odaklanmasına ve antibiyotiklere karşı yeniden duyarlı hale gelmelerine neden olduğunu ileri sürüyor.
Belçika’dan alınan ilginç bir örnekte araştırmacılar, bakterilerin faj enfeksiyonundan kaçmasına izin veren anahtar mutasyonun, bakterinin antibiyotik bileşiklerini hücreden dışarıya ve çevreye boşaltmak için kullandığı bir tür protein olan akış pompasının kaybı olduğunu buldu. Faja karşı dirençli hale gelen bakteri, antibiyotikleri dışarı pompalayamaz hale gelir.
Kaynak: Scaling Phage Therapy
Bilim Blogu: Zor Olanı Sormak! 
