Bilimin henüz cevaplayamadığı soru: Mühürlü (imprinted) genler!

Sorular daima gerçek, cevaplar çoğu zaman yanlıştır

Bu yazım oldukça ilginç,sıcak ve gündemdeki bir konu ile ilgili. Dolayısı ile hakkında çok az şey biliyoruz. Esasen bilimde her şey hakkında çok az şey biliyoruz!  (Not: Konu içinde kaybolan okuyucular, metin içinde verilmiş olan linkleri takip ederek, bu karmaşıklıktan biraz kurtulabilirler).

Neyse geçelim…

Memelilerin (ve bazı bitkilerin!) genomları boyunca bazı genler, anne veya babadan gelip gelmediklerini gösteren işaretler taşırlar. Hepimiz her otozomal genin iki kopyasını taşırız (allozom denilen X ve Y kromozomlardaki genlerin dışındaki genler).  Otozomal genlerin bir kopyasını annemizden, diğerini ise babamızdan miras alırız. Dolayısı ile, bu genlerin her iki kopyası (alel de deniyor) da işlevseldir.  Yani, anneden veya babadan kalıtılan normal homolog genler arasında bir fark olmadığı kabul edilir. Bu, gerçekten de birçok gen için doğru kabul edilebilir (Kromozom ve genlerle ilgili bir yazımı burada okuyabilirsiniz).

Ancak son yıllarda biliyoruz ki,  bazı az sayıda genin durumu buna uymaz. Yani bu çeşit bir kalıtımda, iki alelin eşit olarak ifade edildiği fikri geçerli değildir. Bu genler anne veya babadan gelmesine dayalı bir işlev farkı gösterirler.  Her ikisi birden kendini ifade etmez. Dolayısı ile bu genler üzerindeki işaretler bir ebeveyn alelinin seçici şekilde ifade edilmesi ya da suskun kalmasını sağlarlar.  

Bu genlere İngilizce “Imprinted” genler deniyor. Dilimize bunu “mühürlü, damgalı, kapatılmış ya da baskılanmış” genler olarak çevirebiliriz (ben mühürlenmiş terimini tercih edeceğim!). Yani bir ebeveynden gelen kopya mühürlenmiş ve ifade edilmezken, diğer ebeveynden gelen kopyasında bu mühürlenme olmayıp, gen kendini ifade eder (yani bir RNA türü veya protein kodlar).

Damgalama işlemi, gamet dediğimiz yumurta ve spermde embriyoda inaktif olması hedeflenen gen kopyasının “işaretlenmesi” ile başlar. İşaret, genellikle genin promotorunu yapan DNA dizisindeki metilasyondur. Epigenetik bir işaret olan metil grupları DNA’daki sitozinlere eklenir (DNA’nın C ile gösterilen nükleotidi, yani harfi). Bu çeşit işaretleme özellikle gunain (G) ve sitozinlerin yan yana oldukları bölgelerde daha yaygın olur. Sitozinlere eklenen bu metil işaretleri, promotora ifade (transkripsiyon) faktörlerinin bağlanmasına engel olur ve promotorun önündeki gen ifade edilmez, yani suskun kalır. Bu olay aynı zamanda birçok kanserde tümörleri baskılayan genlerin promotorlarında da olduğundan, kanserleşme görülmesine neden olur (Epigenetik ile ilgili yazılarımı burada, burada , burada ve burada okuyabilirsiniz).

Omik çağında olduğumuzdan, bu tür genlerin tanımlanması ve işlevlerinin anlaşılması için “Imprintome” terimi de kullanılmakta. Bu konudaki çalışmalar, yavrularında susturulan anne ve babalık genlerinin tanımlanmasını hedef almaktadır.

Mühürlenmiş genlerin insandaki sayısı yaklaşık 100 kadar. En iyi çalışılmış üçünü örnek verirsek;

IGF2 geni insülin benzeri bir büyüme faktörünü kodlar. Bizler dahil diğer memelilerde bu genin babaden gelen kopyası (alel) ifade edilirken, anneden geleni suskundur. Eğer anneden gelen de ifade olsaydı kanser dahil bir ton hastalığa düçar olacaktık.

Diğer bir gen ise IGF2 proteinini bağlayan ve adı IGF2r olan bir reseptörü (hücre yüzeyinde gömülü bir almaç) ifade eden reseptör geni. Bu genin ise anneden gelen kopyası ifade edilirken, babadan gelen kopyası ifade olunmaz.

Bir diğeri ise, XIST genidir. Bu gen bir RNA kodlar ve bu RNA dişilerin (ve kadınların) her hücresinde bulunan iki X kromozomundan birini inaktive eder (bu inaktif X kromozomına Barr cisimciği de denir). Bu inaktifleştirme tamamen şansa bağlı olduğundan (yani dişinin bazı hücrlerinde annesinden gelen X inaktive edilirken, bazı hücrelerinde babasından gelen X inaktive edilir), tipik bir mühürlenme olayı değildir. Ancak, dişinin embriyonik olmayan dokularında (örn., amniyon, plasenta ve göbek kordonu) sadece babadan gelen X kromozomu mühürlüdür (yani inaktiftir).

X kromozumu ve X kromozomu inaktivasyonu

22’si aynı olan 23 çift kromozomumuz var. 23. çift cinsiyet kromozomlarıdır: dişilerde iki X (yani XX), erkeklerde ise bir X ve bir Y (yani XY). 

X kromozomu muhteşem bir karmaşıklık gizler ve biyolojinin işleyişi için en iyi yolun ne olduğuna dair her türlü ilginç soruyu gündeme getirir.

X kromozomunda yaklaşık 900 gen bulunmaktadır. Her şey eşit olduğunda, bir kadının iki X kromozomu, bu genlerden, erkeğin bir X kromozomundaki genlerin iki katı kadar protein üretmelidir. Ancak olan bu değildir.

Oldukça karmaşık bir molekül sistemi sayesinde her hücredeki bir X kromozomu susturulur. İkinci X kromozomundaki genlerin neredeyse tamamı proteinlerini üretemez. Sonuç olarak kadınlar X kromozomlarından erkeklerle hemen hemen aynı miktarda protein üretirler.

İkinci X’i susturan sistem son derece karmaşıktır. Xist adı verilen ve 19.000 baz uzunluğunda bir RNA molekülü ile başlar. Tek başına bu çok saçma. Daha sonra bir grup protein ona yapışır ve sonra X kromozomunu yakalarlar ve X üzerindeki genlerin protein yapmasını engelleyen her türlü reaksiyonu başlatırlar. Bilim insanları hâlâ tüm ayrıntılar üzerinde çalışıyor ve onlardan bana en son anlayışla ilgili bilgi vermelerini istediğimde, başım dönüyor.

Bu dengeyi korumak çok önemli gibi görünüyor: Çok fazla X proteini hücre için toksik olabilir ve hatta kanser gibi hastalıklara katkıda bulunabilir. Ancak X kromozomunu susturan karmaşık sistem, hizmetlerine oldukça yüksek bir fiyat biçiyor. X susturucu proteinlerin bağışıklık sistemini şaşırtarak otoimmün hastalıklara yol açabileceği biliniyor. Bu, otoimmün hastalıklar nedeniyle tedavi gören kişilerin yüzde 80’inin neden kadın olduğunu açıklamaya yardımcı olabilir.

Bu, iki X kromozomu olan insanlar için kaçınılmaz olarak kötü bir anlaşma olabilir. (Kleinfelter sendromu olarak bilinen bir durum olan, iki X ve bir Y’ye sahip kişiler de buna dahildir.) Ancak X kromozomları, yalnızca bir kopyaya sahip olanlar için de sorunlara neden olur. Bir erkek X kromozomundaki bir gende zararlı bir mutasyon taşıyorsa, başka bir X kromozomunda genin çalışan bir yedeği yoktur. Sonuç olarak, kas distrofisi gibi bir takım tehlikeli kalıtsal hastalıklar çoğunlukla erkekleri etkiliyor.

X kromozomunun insan biyolojisinin kalbinde yer alması, tüm bu acıların doğanın kaçınılmaz bir kuralı olduğu anlamına gelmez. İşlerin bu şekilde sonuçlanması gerekmiyordu. Eşeyli üreme özelliğine sahip diğer türlere baktığınızda onların bize özel bir sorunları olmadığını görürsünüz. En belirgin örnek sinekler. Kromozomları bizimkine çarpıcı biçimde benziyor. Cinsiyetleri de hemen hemen aynı şekilde belirlenir: X’in sinek versiyonunun iki kopyası, dişinin gelişmesine yol açar. X ve Y bir erkeğe yol açar. Ancak dişi sinekler bir X kromozomunu susturarak durumu eşitlemezler.

Bunun yerine telafiyi erkek sinekler yapıyor. Bir X kromozomunu protein üretimini ikiye katlayacak şekilde aktive ederler. Erkek sineklerin bu dengeye ulaşmak için kullandıkları sistem başlı başına son derece baroktur. Sinekler doktorlara gitmediğinden, X kromozomunun aşırı yüklenmesi sonucu erkeklerin çeşitli rahatsızlıklardan muzdarip olup olmadığı konusunda pek bir fikrimiz yok. Ama bu durumun olması şaşırtıcı olmaz.

Bu belirsiz kalsa da, çok açık olan şey şu: X kromozomumuzdaki özel sorunlar, hayat ağacı boyunca gelişen pek çok çözümden biri olan mükemmel olmayan bir çözümün sonucudur.

Dolayısı ile, mühürlenmiş genler 20 bin küsur genden sadece 100 kadar olmalarına rağmen, bireyin hayat-memat meselesinde büyük rol oynarlar. Bu mekanizma çalışmasa idi canlı doğmamız bile muhtemelen zor olacaktı. Kopya hayvanlarda canlı döl elde edilme olasılığının% 1’lerde seyretmesi ve canlı doğsa bile yaşam süresinin oldukça kısa olmasının ana nedenlerinden birinin bu mühürlenmiş genlerden kaynaklandığı düşünülmekte. Dolayısı ile, genomik mühürlenmenin yaklaşık 150 milyon yıl önce, canlılarda doğum olayının ortaya çıkmasında rol oynadığı sanılmaktadır.

Evrimsel açıdan, bu mekanizmanın hamilelik sırasında anne ile yavrusunun sınırlı besin kaynakları için verdikleri mücadele (çıkar çatışması) ve annenin yavrusunu rahat doğurabilmesi için onu mümkün olan en küçük boyutta tutmayı istemesi olduğu düşünülmekte. Bunun tersine,  babadan gelen mühürlenmiş genlerin ise yavruyu büyük yapma yönünde çalıştığı anlaşılmakta. Çünkü, ne de olsa baba ile bebek arasında bir çıkar çatışması yok. Onu doğuracak olan ve kanındaki besinleri onunla paylaşacak olan anne. Başka bir ifade ile, annenin bu konudaki genleri bencil davranıp, rezervleri yavrusu ile paylaşmada kendi sağlığını ön planda tutarken, babanın genleri ise yavru lehine çalışmakta. Annenin mühürlenmiş genleri açılıp ifade olursa çocuk küçük, babanın mühürlü genleri açılıp ifade olursa çocuk normalden büyük olacaktır. Her iki ebeveynin mühürlü genleri birbirinin etkisini yok ederse, çocuk normal büyüklükte olacaktır. Bu genetik çatışma veya savaş sadece hamilelik sırasında değil, doğumdan sonra bile devam eder. Örneğin, bu şekilde doğmuş ve babadan gelen mühürlü geni ifade eden dişi farelerin, kendi yavrularını beslemede isteksiz davrandıkları görülmüştür.

Mühürlenmiş genlerde meydana gelen anormallikler hayatın erken evrelerinde (döllenmeyi takiben yavru doğana kadar) kendisini gelişimsel ve sinirsel bozukluklarla ortaya koyarken, ileriki yaşmada ise kanserden, Alzheimer hastalığına ve bipolar rahatsızlık, şeker hastalığı, cinsel yöneliş, otizm, obesite ve şizofreniye kadar bir seri rahatsızlıkla kendini gösterebilir. Özellikle de mühürlenmiş genlerle ilgili rahatsızlıkların başında zamanla obezite ve tip 2 şeker hastalığına sebep olan ve 15. kromozom üzerindeki bazı genlerin işlevinin kaybolmasından kaynaklanan Angelman ve Prader-Willi Sendromu ile ilişkili olduğu bilinmekte.

Henüz cevaplanamayan soruların başında ise “mühürlenme mekanizması”nın nasıl çalıştığı geliyor. Her ne kadar sperm ve yumurtanın oluşumu sırasında, bu eşey hücrelerindeki kromozomların üzerinde yer alan genlerin epigenetik etiketlerinin silinip yeniden yazıldığını içerse de, konuyu anlamaktan çok uzağız. Son çalışmalar, metil gruplarından yoksun besin maddeleri ile beslenmenin, döllerde mühürlenmiş genlerinin ifade profillerini etkilediğini göstermektedir. Dolayısı ile mühürlenmiş genlerin çevresel faktörlerden yani fiziksel ve kimyasal ajanlardan etkilendiği düşünülmekte.