Bilimin henüz cevaplayamadığı soru: Mühürlü (imprinted) genler!


dna-epiSorular daima gerçek, cevaplar çoğu zaman yanlıştır

Bu yazım oldukça ilginç,sıcak ve gündemdeki bir konu ile ilgili. Dolayısı ile hakkında çok az şey biliyoruz. Esasen bilimde her şey hakkında çok az şey biliyoruz!  (Not: Konu içinde kaybolan okuyucular, metin içinde verilmiş olan linkleri takip ederek, bu karmaşıklıktan biraz kurtulabilirler).

Neyse geçelim…

Memelilerin (ve bazı bitkilerin!) genomları boyunca bazı genler, anne veya babadan gelip gelmediklerini gösteren işaretler taşırlar. Hepimiz her otozomal genin iki kopyasını taşırız (allozom denilen X ve Y kromozomlardaki genlerin dışındaki genler).  Otozomal genlerin bir kopyasını annemizden, diğerini ise babamızdan miras alırız. Dolayısı ile, bu genlerin her iki kopyası (alel de deniyor) da işlevseldir.  Yani, anneden veya babadan kalıtılan normal homolog genler arasında bir fark olmadığı kabul edilir. Bu, gerçekten de birçok gen için doğru kabul edilebilir (Kromozom ve genlerle ilgili bir yazımı burada okuyabilirsiniz).

Ancak son yıllarda biliyoruz ki,  bazı az sayıda genin durumu buna uymaz. Yani bu çeşit bir kalıtımda, iki alelin eşit olarak ifade edildiği fikri geçerli değildir. Bu genler anne veya babadan gelmesine dayalı bir işlev farkı gösterirler.  Her ikisi birden kendini ifade etmez. Dolayısı ile bu genler üzerindeki işaretler bir ebeveyn alelinin seçici şekilde ifade edilmesi ya da suskun kalmasını sağlarlar.  

Bu genlere İngilizce “Imprinted” genler deniyor. Dilimize bunu “mühürlü, damgalı, kapatılmış ya da baskılanmış” genler olarak çevirebiliriz (ben mühürlenmiş terimini tercih edeceğim!). Yani bir ebeveynden gelen kopya mühürlenmiş ve ifade edilmezken, diğer ebeveynden gelen kopyasında bu mühürlenme olmayıp, gen kendini ifade eder (yani bir RNA türü veya protein kodlar).

Damgalama işlemi, gamet dediğimiz yumurta ve spermde embriyoda inaktif olması hedeflenen gen kopyasının “işaretlenmesi” ile başlar. İşaret, genellikle genin promotorunu yapan DNA dizisindeki metilasyondur. Epigenetik bir işaret olan metil grupları DNA’daki sitozinlere eklenir (DNA’nın C ile gösterilen nükleotidi, yani harfi). Bu çeşit işaretleme özellikle gunain (G) ve sitozinlerin yan yana oldukları bölgelerde daha yaygın olur. Sitozinlere eklenen bu metil işaretleri, promotora ifade (transkripsiyon) faktörlerinin bağlanmasına engel olur ve promotorun önündeki gen ifade edilmez, yani suskun kalır. Bu olay aynı zamanda birçok kanserde tümörleri baskılayan genlerin promotorlarında da olduğundan, kanserleşme görülmesine neden olur (Epigenetik ile ilgili yazılarımı burada, burada , burada ve burada okuyabilirsiniz).

Omik çağında olduğumuzdan, bu tür genlerin tanımlanması ve işlevlerinin anlaşılması için “Imprintome” terimi de kullanılmakta. Bu konudaki çalışmalar, yavrularında susturulan anne ve babalık genlerinin tanımlanmasını hedef almaktadır.

Mühürlenmiş genlerin insandaki sayısı yaklaşık 100 kadar. En iyi çalışılmış üçünü örnek verirsek;

mouseigf2IGF2 geni insülin benzeri bir büyüme faktörünü kodlar. Bizler dahil diğer memelilerde bu genin babaden gelen kopyası (alel) ifade edilirken, anneden geleni suskundur. Eğer anneden gelen de ifade olsaydı kanser dahil bir ton hastalığa düçar olacaktık.

Diğer bir gen ise IGF2 proteinini bağlayan ve adı IGF2r olan bir reseptörü (hücre yüzeyinde gömülü bir almaç) ifade eden reseptör geni. Bu genin ise anneden gelen kopyası ifade edilirken, babadan gelen kopyası ifade olunmaz.

Bir diğeri ise, XIST genidir. Bu gen bir RNA kodlar ve bu RNA dişilerin (ve kadınların) her hücresinde bulunan iki X kromozomundan birini inaktive eder (bu inaktif X kromozomına Barr cisimciği de denir). Bu inaktifleştirme tamamen şansa bağlı olduğundan (yani dişinin bazı hücrlerinde annesinden gelen X inaktive edilirken, bazı hücrelerinde babasından gelen X inaktive edilir), tipik bir mühürlenme olayı değildir. Ancak, dişinin embriyonik olmayan dokularında (örn., amniyon, plasenta ve göbek kordonu) sadece babadan gelen X kromozomu mühürlüdür (yani inaktiftir).

Dolayısı ile, mühürlenmiş genler 20 bin küsur genden sadece 100 kadar olmalarına rağmen, bireyin hayat-memat meselesinde büyük rol oynarlar. Bu mekanizma çalışmasa idi canlı doğmamız bile muhtemelen zor olacaktı. Kopya hayvanlarda canlı döl elde edilme olasılığının% 1’lerde seyretmesi ve canlı doğsa bile yaşam süresinin oldukça kısa olmasının ana nedenlerinden birinin bu mühürlenmiş genlerden kaynaklandığı düşünülmekte. Dolayısı ile, genomik mühürlenmenin yaklaşık 150 milyon yıl önce, canlılarda doğum olayının ortaya çıkmasında rol oynadığı sanılmaktadır.

Evrimsel açıdan, bu mekanizmanın hamilelik sırasında anne ile yavrusunun sınırlı besin kaynakları için verdikleri mücadele (çıkar çatışması) ve annenin yavrusunu rahat doğurabilmesi için onu mümkün olan en küçük boyutta tutmayı istemesi olduğu düşünülmekte. Bunun tersine,  babadan gelen mühürlenmiş genlerin ise yavruyu büyük yapma yönünde çalıştığı anlaşılmakta. Çünkü, ne de olsa baba ile bebek arasında bir çıkar çatışması yok. Onu doğuracak olan ve kanındaki besinleri onunla paylaşacak olan anne. Başka bir ifade ile, annenin bu konudaki genleri bencil davranıp, rezervleri yavrusu ile paylaşmada kendi sağlığını ön planda tutarken, babanın genleri ise yavru lehine çalışmakta. Annenin mühürlenmiş genleri açılıp ifade olursa çocuk küçük, babanın mühürlü genleri açılıp ifade olursa çocuk normalden büyük olacaktır. Her iki ebeveynin mühürlü genleri birbirinin etkisini yok ederse, çocuk normal büyüklükte olacaktır. Bu genetik çatışma veya savaş sadece hamilelik sırasında değil, doğumdan sonra bile devam eder. Örneğin, bu şekilde doğmuş ve babadan gelen mühürlü geni ifade eden dişi farelerin, kendi yavrularını beslemede isteksiz davrandıkları görülmüştür.

Mühürlenmiş genlerde meydana gelen anormallikler hayatın erken evrelerinde (döllenmeyi takiben yavru doğana kadar) kendisini gelişimsel ve sinirsel bozukluklarla ortaya koyarken, ileriki yaşmada ise kanserden, Alzheimer hastalığına ve bipolar rahatsızlık, şeker hastalığı, cinsel yöneliş, otizm, obesite ve şizofreniye kadar bir seri rahatsızlıkla kendini gösterebilir. Özellikle de mühürlenmiş genlerle ilgili rahatsızlıkların başında zamanla obezite ve tip 2 şeker hastalığına sebep olan ve 15. kromozom üzerindeki bazı genlerin işlevinin kaybolmasından kaynaklanan Angelman ve Prader-Willi Sendromu ile ilişkili olduğu bilinmekte.

imprintingHenüz cevaplanamayan soruların başında ise “mühürlenme mekanizması”nın nasıl çalıştığı geliyor. Her ne kadar sperm ve yumurtanın oluşumu sırasında, bu eşey hücrelerindeki kromozomların üzerinde yer alan genlerin epigenetik etiketlerinin silinip yeniden yazıldığını içerse de, konuyu anlamaktan çok uzağız. Son çalışmalar, metil gruplarından yoksun besin maddeleri ile beslenmenin, döllerde mühürlenmiş genlerinin ifade profillerini etkilediğini göstermektedir. Dolayısı ile mühürlenmiş genlerin çevresel faktörlerden yani fiziksel ve kimyasal ajanlardan etkilendiği düşünülmekte.

Reklamlar

4 thoughts on “Bilimin henüz cevaplayamadığı soru: Mühürlü (imprinted) genler!

  1. Hocam anlatımlarda biraz daha hikaye tadında daha az tıp terimi ama anlaşılması adına örneklemeler şeklinde bir anlatım yolunu da benimseyebilirseniz harika olacak okumak,, diğer türlü beynimiz anlamakta güçlük çektiği durumlarda hemen sıkılıyor,,, umarım dikkate alırsınız okuyucunuzdan feed back.

    Beğen

Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap / Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap / Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap / Değiştir )

Google+ fotoğrafı

Google+ hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap / Değiştir )

Connecting to %s