2021 Nobel Tıp Ödülü: Duyularımız ve Hislerimiz…

Sıcağı, soğuğu ve dokunmayı hissetme yeteneğimiz hayatta kalmak için gereklidir ve çevremizdeki dünyayla etkileşimimizin temelini oluşturur. Günlük hayatımızda bu duyumları hafife alıyoruz, ancak sıcaklık ve basıncın algılanabilmesi için sinir uyarıları nasıl başlatılır?

Bu soru, bu yılki Nobel Ödülü sahipleri tarafından çözüldü. David Julius, cildin sinir uçlarında ısıya tepki veren bir sensörü tanımlamak için acı biberden yanma hissine neden olan keskin bir bileşik olan kapsaisin kullandı. Ardem Patapoutian, derideki ve iç organlardaki mekanik uyaranlara yanıt veren yeni bir sensör sınıfını keşfetmek için basınca duyarlı hücreler kullandı. Bu çığır açan keşifler, sinir sistemimizin sıcağı, soğuğu ve mekanik uyaranları nasıl algıladığına dair anlayışımızda hızlı bir artışa yol açan yoğun araştırma faaliyetlerini başlattı. Ödül Kazananlar, duyularımız ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimi anlamamızdaki kritik eksik halkaları belirlediler.

 Ardem Patapoutian
David Julius

Dünyayı nasıl algılıyoruz?

İnsanlığın karşı karşıya olduğu en büyük gizemlerden biri, çevremizi nasıl algıladığımız sorusudur. Duyularımızın altında yatan mekanizmalar binlerce yıldır merakımızı tetiklemiştir, örneğin ışığın gözler tarafından nasıl algılandığı, ses dalgalarının iç kulaklarımızı nasıl etkilediği ve farklı kimyasal bileşiklerin burnu ve ağzımızdaki alıcılarla nasıl etkileştiği, koku ve tat oluşumu gibi. Çevremizdeki dünyayı algılamanın başka yolları da var. Sıcak bir yaz gününde çimenlerin üzerinde çıplak ayakla yürüdüğünüzü hayal edin. Güneşin sıcaklığını, rüzgarın okşamasını ve ayaklarınızın altındaki tek tek çimen yapraklarını hissedebilirsiniz. Bu sıcaklık, dokunma ve hareket izlenimleri, sürekli değişen çevreye uyum sağlamamız için gereklidir.

Tıp Nobel Ödülü Sıcaklık ve Dokunma Keşiflerine

17. yüzyılda filozof René Descartes, derinin farklı kısımlarını beyne bağlayan kablolar tasarladı. Bu şekilde açık aleve dokunan bir ayak beyne mekanik bir sinyal gönderir (Şekil 1). Keşifler daha sonra çevremizdeki değişiklikleri kaydeden özel “duyu nöronları“nın varlığını ortaya çıkardı. Joseph Erlanger ve Herbert Gasser, farklı uyaranlara, örneğin ağrılı ve ağrısız dokunmaya tepki veren farklı tipteki duyusal sinir liflerini keşfettikleri için 1944’te Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nü aldılar. O zamandan beri, sinir hücrelerinin, farklı uyaran türlerini algılamak ve dönüştürmek için son derece uzmanlaşmış oldukları ve çevremizin nüanslı bir şekilde algılanmasına izin verdikleri gösterilmiştir; örneğin parmak uçlarımız aracılığıyla yüzeylerin dokusundaki farklılıkları hissetme kapasitemiz veya hem hoşa giden sıcaklığı hem de acı veren ısıyı ayırt etme yeteneğimiz.

David Julius ve Ardem Patapoutian’ın keşiflerinden önce, sinir sisteminin çevremizi nasıl algıladığı ve yorumladığı konusundaki anlayışımız hâlâ çözülmemiş temel bir soru içeriyordu: sinir sisteminde sıcaklık ve mekanik uyarılar nasıl elektriksel uyarılara dönüştürülüyordu?

Şekil 1 Filozof René Descartes’ın ısının beyne nasıl mekanik sinyaller gönderdiğini hayal ettiğini gösteren çizim.

Bilim ısınıyor!

1990’ların ikinci bölümünde, San Francisco, ABD’deki California Üniversitesi’nden David Julius, kimyasal bileşik kapsaisin‘in acı biberle temas ettiğimizde hissettiğimiz yanma hissine nasıl neden olduğunu analiz ederek büyük ilerlemeler yapabileceğimiz olasılığını gördü. Kapsaisinin ağrı hissine neden olan sinir hücrelerini aktive ettiği zaten biliniyordu, ancak bu kimyasalın bu işlevi gerçekte nasıl uyguladığı çözülmemiş bir bilmeceydi. Julius ve çalışma arkadaşları, duyusal nöronlarda ifade edilen ve acıya, sıcağa ve dokunmaya tepki verebilen genlere karşılık gelen milyonlarca DNA parçasından oluşan bir kütüphane oluşturdular. Julius ve meslektaşları, kütüphanenin kapsaisine tepki verebilen proteini kodlayan bir DNA parçası içereceğini varsaydılar. Normalde kapsaisine tepki vermeyen kültür hücrelerinde bu koleksiyondan bireysel genleri ifade ettiler. Zahmetli bir araştırmadan sonra, hücreleri kapsaisine duyarlı hale getirebilen tek bir gen tanımlandı (Şekil 2). Kapsaisin algılama geni bulunmuştu! Diğer deneyler, tanımlanan genin yeni bir iyon kanalı proteinini kodladığını ve bu yeni keşfedilen kapsaisin reseptörü daha sonra TRPV1 olarak adlandırıldı. Julius, proteinin ısıya tepki verme yeteneğini araştırdığında, acı verici olarak algılanan sıcaklıklarda aktive olan, ısıyı algılayan bir reseptör keşfettiğini fark etti (Şekil 2).

Şekil 2 David Julius, acı veren ısıyla aktive olan bir iyon kanalı TRPV1’i tanımlamak için acı biberden elde edilen kapsaisin kullandı. Ek ilgili iyon kanalları tanımlandı ve şimdi farklı sıcaklıkların sinir sisteminde elektrik sinyallerini nasıl indükleyebileceğini anlıyoruz.

TRPV1’in keşfi, ek sıcaklık algılama reseptörlerinin çözülmesine yol açan büyük bir atılımdı. David Julius ve Ardem Patapoutian birbirinden bağımsız olarak, soğukla aktive olduğu gösterilen bir reseptör olan TRPM8’i tanımlamak için kimyasal madde mentolünü kullandılar. TRPV1 ve TRPM8 ile ilgili ek iyon kanalları tanımlandı ve bir dizi farklı sıcaklıkta aktive oldukları bulundu. Birçok laboratuvar, bu yeni keşfedilen genlerden yoksun genetik olarak manipüle edilmiş fareler kullanarak bu kanalların termal duyumdaki rollerini araştırmak için araştırma programları yürüttü. David Julius’un TRPV1’i keşfi, sıcaklıktaki farklılıkların sinir sistemindeki elektrik sinyallerini nasıl indükleyebileceğini anlamamızı sağlayan atılımdı.

Stres altında araştırma!

Sıcaklık hissi için mekanizmalar ortaya çıkarken, mekanik uyaranların dokunma ve basınç duyularımıza nasıl dönüştürülebileceği belirsizliğini koruyordu. Araştırmacılar daha önce bakterilerde mekanik sensörler bulmuşlardı, ancak omurgalılarda dokunmanın altında yatan mekanizmalar bilinmiyordu. ABD, California, La Jolla’daki Scripps Research’te çalışan Ardem Patapoutian, mekanik uyaranlar tarafından aktive edilen zor reseptörleri tanımlamak istedi.

Patapoutian ve işbirlikçileri ilk olarak, tek tek hücreler bir mikropipet ile dürtüldüğünde ölçülebilir bir elektrik sinyali veren bir hücre hattı tanımladılar. Mekanik kuvvet tarafından aktive edilen reseptörün bir iyon kanalı olduğu varsayıldı ve bir sonraki adımda olası reseptörleri kodlayan 72 aday gen belirlendi. Bu genler, çalışılan hücrelerde mekanik duyarlılıktan sorumlu geni keşfetmek için birer birer etkisizleştirildi. Zorlu bir araştırmadan sonra, Patapoutian ve çalışma arkadaşları, susturulması hücreleri mikropipetle dürtmeye karşı duyarsız hale getiren tek bir geni tanımlamayı başardı. Yeni ve tamamen bilinmeyen bir mekanik duyarlı iyon kanalı keşfedildi ve Yunanca basınç (píesh; píesi) kelimesinden sonra Piezo1 adı verildi. Piezo1’e benzerliği sayesinde ikinci bir gen keşfedildi ve Piezo2 olarak adlandırıldı. Duyusal nöronların yüksek seviyelerde Piezo2 ifade ettiği bulundu ve daha ileri çalışmalar, Piezo1 ve Piezo2’nin hücre zarları üzerindeki basınç uygulanmasıyla doğrudan aktive olan iyon kanalları olduğunu kesin olarak ortaya koydu (Şekil 3).

Şekil 3 Patapoutian, mekanik kuvvet tarafından aktive edilen bir iyon kanalını tanımlamak için kültürlenmiş mekanik duyarlı hücreleri kullandı. Özenli çalışmanın ardından Piezo1 tespit edildi. Piezo1’e benzerliğinden dolayı ikinci bir iyon kanalı bulundu (Piezo2).

Patapoutian’ın buluşu, kendisinin ve diğer grupların Piezo2 iyon kanalının dokunma duyusu için gerekli olduğunu gösteren bir dizi makaleye yol açtı. Dahası, Piezo2’nin propriyosepsiyon olarak bilinen vücut pozisyonu ve hareketinin kritik derecede önemli algılanmasında kilit bir rol oynadığı gösterilmiştir. Daha sonraki çalışmalarda Piezo1 ve Piezo2 kanallarının kan basıncı, solunum ve idrar kesesi kontrolü dahil olmak üzere ek önemli fizyolojik süreçleri düzenlediği gösterilmiştir.

Hepsi mantıklı!

Bu yılın Nobel Ödülü Sahipleri tarafından TRPV1, TRPM8 ve Piezo kanallarının çığır açan keşifleri, ısı, soğuk ve mekanik kuvvetin çevremizdeki dünyayı algılamamıza ve ona uyum sağlamamıza izin veren sinir uyarılarını nasıl başlatabildiğini anlamamızı sağladı. TRP kanalları, sıcaklığı algılama yeteneğimizin merkezinde yer alır. Piezo2 kanalı bize dokunma hissi ve vücut parçalarımızın pozisyonunu ve hareketini hissetme yeteneği verir. TRP ve Piezo kanalları ayrıca, sıcaklık veya mekanik uyaranları algılamaya bağlı çok sayıda ek fizyolojik işleve de katkıda bulunur. Bu yılki Nobel Ödülü’ne layık görülen keşiflerden kaynaklanan yoğun devam eden araştırmalar, çeşitli fizyolojik süreçlerdeki işlevlerini açıklamaya odaklanıyor. Bu bilgi, kronik ağrı da dahil olmak üzere çok çeşitli hastalık durumları için tedaviler geliştirmek için kullanılmaktadır (Şekil 4).

Figure 4 The seminal discoveries by this year’s Nobel Laureates have explained how heat, cold and touch can initiate signals in our nervous system. The identified ion channels are important for many physiological processes and disease conditions.

Biraz Detay…

Julius ve meslektaşları, ısı ve ağrı reseptörleri hakkında sorularla başladılar. Cevapları bulmak için, acı biber veya diğer baharatlı yiyecekleri yediğimizde yanma ve bazen acı hissi yaşamamıza neden olan bileşik olan kapsaisine yöneldiler. Terlemeyi içeren kimyasala verdiğimiz fizyolojik tepkiye dayanarak, kapsaisin sinir sistemini vücut sıcaklığında bir değişiklik kaydetmeye teşvik ediyor gibi görünüyordu. Julius ve ekibi, nasıl olduğunu anlamak için, tipik olarak ona hiç tepki vermeyen hücrelerde bileşiğe tepki verebilecek bir gen için milyonlarca DNA parçasını taradı. Zorlu bir araştırmadan sonra ve Nobel Ödülü komitesinin “yüksek riskli bir proje” olarak adlandırdığı şeyden sonra araştırmacılar, hücrelerin kapsaisini algılamasına izin veren bir gen belirlediler. Julius ve ekibinin keşfettiği, daha sonra TRPV1 olarak adlandırılan yeni bir iyon kanalı proteinini kodladı.

Hem ısıyı hem de bazı toksinleri algılayan bir molekül olan TRPV1, hücre zarını geçen çift kapılı bir kanal oluşturur. Bir örümcek toksini (mor) ve kapsaisine (kırmızı) göre güçlü bir kimyasal, gösterildiği gibi, kanala bağlandığında kanalı açar.

Keşifleri, hem sıcak hem de soğuğa duyarlı birkaç başka alıcının tanımlanmasına kapı açtı. Örneğin TRPM8, deride düşük sıcaklıklara tepki veren bir reseptördür; mentolün uyarıcı olarak kullanıldığı deneylerle keşfedildi. (Julius ve Patapoutian‘ın laboratuvarları, 2002’de bağımsız olarak TRPM8’i keşfetti.)

Bugün Julius ve Patapoutian’ın onurlandırıldığı sıcak ve soğuğun somatosensasyonu üzerine yapılan çalışmanın daha önceki bir ayrıntısını burada görebilirsiniz.

Ancak somatosensasyon sadece sıcaklığın algılanmasıyla ilgili değildir; ayrıca dokunma ve mekanik basınç algısında da rol oynar. Sıcaklık, hücrelerdeki fizyolojik değişiklikleri izleyen iyon kanalı reseptörleri tarafından dönüştürülebilirken, dokunma, mekanik uyaranlara tepki verecek bir sensör gerektiriyor gibiydi. Mekanik sensörler bakterilerde tanımlanmıştı, ancak yirmi yıl önce omurgalılarda hiç görülmemişti.

İşte burada Patapoutian ve meslektaşları devreye girdi. Basınçtaki değişikliklere tepki veren hücreleri belirledikten sonra, bu duyarlılığı kolaylaştırmak için bir iyon kanalı reseptörünü kodlayabilecek 72 potansiyel gen belirlediler. Bu genlerden sadece birini buldular – test ettikleri son aday – bunu yapan. Mekanik kuvvetle etkinleştirilebilen yeni bir iyon kanalı proteini olan Piezo1’i kodladı.

Patapoutian ve ekibi, bu protein ailesinden bir başka reseptör olan Piezo2’nin dokunma ve vücut hareketlerini algılamada kritik bir rol oynadığını gösterdi. O zamandan beri, daha fazla araştırma, hem Piezo1 hem de Piezo2’nin solunum ve kan basıncı dahil olmak üzere çeşitli diğer iç süreçlerin düzenlenmesi için gerekli olduğunu göstermiştir.

Bilim adamları, hem dış hem de iç çevremizi nasıl algıladığımızı çözmek için değil, aynı zamanda kronik ağrı da dahil olmak üzere çeşitli durumlar için ilaçlar ve tedaviler geliştirme umuduyla Julius ve Patapoutian’ın çalışmalarını geliştirmeye devam ediyorlar.

Somatosensasyon nedir?

Genellikle beş duyuya sahip olmaktan bahsederiz: görme, işitme, koku alma, tatma ve dokunma. Ancak bir duyum kategorisi olarak dokunma o kadar geniştir ki, gerçekten birden fazla olarak ele alınmalıdır. Dokunsal algı, sıcaklık, ağrı, vücut pozisyonu ve kendi kendine hareket algısını da içeren vücudun ve beynin somatosensoriyel sisteminin sadece bir bileşenidir.

Sıcak ve soğuğu hissetme, bir nesneyi tek başına dokunarak tanıma, acıya tepki verme, bir ışın üzerinde denge kurma yeteneği – hepsi somatosensasyon şemsiyesi altına girer. Somatosensoriyel sistem ayrıca kan basıncı, solunum, idrara çıkma ve kemiğin yeniden şekillenmesi dahil olmak üzere birçok önemli içsel fizyolojik süreci düzenlemeye yardımcı olur.

Somatosensasyonun diğer duyulardan farkı nedir?

Diğer duyular için alıcılar çoğunlukla özelleşmiş duyu organlarında bulunur (görme için gözlerin retinası, işitme için kulakların kokleası, koku için burun, tat için dil). Bununla birlikte somatosensoriyel reseptörler vücutta bulunur: deride, kaslarda, iç organlarda, kemiklerde, eklemlerde ve diğer sistemlerde.

Bedensel-duyusal sistemi daha da karmaşık yapan şey, yoğunlukları derecelendirilen ama bazen etkileri keskin bir şekilde ayırt edilen duyumları ayırt etmeye ihtiyaç duymasıdır: Nazik sıcaklık yakıcı bir sıcaklığa dönüşebilir ve hoş bir kucaklama olarak başlayan şey, ezici bir baskıya dönüşebilir. Ayrıca, bu eşikler bağlama göre değişebilir: Güneş yanığı varsa hafif bir dokunuş rahatsız edici veya acı verici olabilir ve aynı uyaranla ilgili deneyimimiz benzer şekilde farklı sosyal ortamlarda değişebilir.

Somatosensoriyel sistem, neler olup bittiğini ve nasıl tepki verileceğini doğru bir şekilde yorumlamak için çok çeşitli farklı sinyalleri entegre etmelidir.

Somatosensoriyel reseptörler nasıl çalışır?

Julius ve Patapoutian’ın çalışmalarının gösterdiği gibi, somatosensoriyel reseptörler iyon kanallarıdır. Bir dereceye kadar sıcaklık veya fiziksel kuvvet veya bir kimyasal bileşik tarafından uyarıldığında, kanallar açılır ve yüklü parçacıkların bir sinir hücresine akmasına izin verir, bu da hücrenin somatosensoriyel bilgileri elektrik sinyalleri şeklinde iletmesine izin verir. Bir somatosensasyon kategorisi içinde bile, farklı reseptörler farklı uyaran kümelerine yanıt verir. Belirli sıcaklık aralıkları için farklı alıcılar vardır; keskin ağrıya karşı donuk bir ağrı için reseptörler; nazik bir dokunuş veya hızlı bir titreşim veya sert bir baskı için. Yine de diğerleri, kasların veya tendonların nasıl kasıldığına veya esnediğine göre ayarlanmıştır.

Somatosensoriyel izlenimler vücuttaki diğer süreçleri nasıl etkiler?

Somatosensoriyel reseptörlerden gelen farklı bilgi akışları, periferik sinirler boyunca omurilik ve beyin sapı yoluyla talamusa ve nihayetinde deneyimlediğimiz karmaşık algılara entegre oldukları somatosensoriyel kortekse iletilir.

Somatosensoriyel sinyaller, çeşitli içsel fizyolojik süreçlerin düzenlenmesinde yer alırken, aynı zamanda algı ve bilişi etkilemek için beyne geri beslenirler. Örneğin araştırmacılar, kalp atışı hakkındaki bilgilerin sadece beynin kan basıncı seviyelerini düzenlemesine yardımcı olmadığını; aynı zamanda beynin korku da dahil olmak üzere dış ve duygusal uyaranları nasıl işlediğini ve dolayısıyla çevremizdeki dünyayı nasıl algıladığımızı ve ona nasıl tepki verdiğimizi etkiler. Aynı şey akciğerlerden, bağırsaklardan ve diğer organlardan gelen sinyaller için de geçerlidir: Her iki yönde de çok önemli bir etkiye sahiptirler. Bazı araştırmacılar şu anda somatosensoriyel sinyallerin bilinçli bir benlik duygusunun altında nasıl yattığını araştırıyorlar.

Somatosensoriyel sinyaller, çeşitli içsel fizyolojik süreçlerin düzenlenmesinde yer alırken, aynı zamanda algı ve bilişi etkilemek için beyne geri beslenirler. Örneğin araştırmacılar, kalp atışı hakkındaki bilgilerin sadece beynin kan basıncı seviyelerini düzenlemesine yardımcı olmadığını; aynı zamanda beynin korku da dahil olmak üzere dış ve duygusal uyaranları nasıl işlediğini ve dolayısıyla çevremizdeki dünyayı nasıl algıladığımızı ve ona nasıl tepki verdiğimizi etkiler. Aynı şey akciğerlerden, bağırsaklardan ve diğer organlardan gelen sinyaller için de geçerlidir: Her iki yönde de çok önemli bir etkiye sahiptirler. Bazı araştırmacılar şu anda somatosensoriyel sinyallerin bilinçli bir benlik duygusunun altında nasıl yattığını araştırıyorlar.

Peki ya acı ve ağrı?

Çeşitli somatosensoriyel bilgi türleri, günlük aktivite ve hayatta kalma için hayati öneme sahipken, ağrıya katılımları önem taşımaktadır. Anında dikkat çekmek ve hem dış hem de iç potansiyel tehlikelere karşı bizi uyarmak acı verici bir iş. Serbest sinir uçları, iltihaplı veya hasarlı doku tarafından salınan kimyasallara veya ağrılı olarak algıladığımız aşırı düzeyde mekanik kuvvete tepki verir. Farklı alıcılar ağrı türlerini ayırt eder: keskin veya kıstırma, donuk veya ağrıyan.

Bununla birlikte, somatosensoriyel bilgiler normal olarak işlenmediğinde, belirli uyaranlara karşı aşırı duyarlılığa ve hatta kronik ağrıya yol açabilir. Araştırmacılar, Julius ve Patapoutian’ın tanımladığı gibi reseptörleri hedefleyerek bu tür durumlar için terapiler ve tedaviler geliştirmeyi umuyorlar.

Nobel Ödülü kazandıran yayınlar…

Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816824.

Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531-543.

Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 2000:288:306-313

McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002:416:52-58

Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 2002:108:705-715

Coste B, Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE, Patapoutian A. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55-60

Ranade SS, Woo SH, Dubin AE, Moshourab RA, Wetzel C, Petrus M, Mathur J, Bégay V, Coste B, Mainquist J, Wilson AJ, Francisco AG, Reddy K, Qiu Z, Wood JN, Lewin GR, Patapoutian A. Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014:516:121-125

Woo S-H, Lukacs V, de Nooij JC, Zaytseva D, Criddle CR, Francisco A, Jessell TM, Wilkinson KA, Patapoutian A. Piezo2 is the principal mechonotransduction channel for proprioception. Nature Neuroscience 2015:18:1756-1762


Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s