Özet
Proteinler, insanlar ve tüm bitki ve hayvan krallıkları için tüm yaşam formlarının motorlarıdır. Proteinler hem organları (kemikler, kaslar ve deri gibi) oluşturmak hem de bedensel işlevleri yerine getirmek için kullanılır. Bu işlevler, sindirimden (gıdanın işlenmesi ve enerjiye dönüştürülmesi), hareket ve duyunun sağlanmasına (görme ve işitme), aynı zamanda protein olan antikorlarımızla vücudu yabancı istilacılardan korumaya kadar uzanır. Proteinler nelerdir? Harfleri içeren bir dildeki kelimelerle karşılaştırılabilirler. İbrani alfabesinde, içinden sayısız kelimenin oluşturulabileceği 26 harf vardır. Ancak yazarken, bir kelimedeki ortalama harf sayısı 3 ile 8 arasında değişen bu sonsuz seçeneklerin sadece bir kısmını kullanırız. Biyolojik “protein alfabesi” amino asit adı verilen 20 “harf”ten oluşur vücudu oluşturan proteinlerin yapı taşlarıdır. Proteinler, DNA tarafından yönetilen belirli bir sırayla birbirine bağlanan amino asit zincirleridir. Konuşulan bir dilin kelimelerinin aksine, ortalama protein yüzlerce amino asitten oluşur. Proteinlerin geniş uzunluğu ve amino asitlerin kimyasal bileşimi, proteinleri yüksek sıcaklıklar, radyasyon ve kimyasallar gibi birçok faktöre duyarlı hale getirir. Tüm bu faktörler proteinlere zarar verir ve kırılgan yapılarını değiştirerek işlevlerini olumsuz yönde etkiler. Proteinler hasar gördüğünde veya işlevlerini yerine getirmeyi bitirdiğinde ve artık ihtiyaç duyulmadığında vücut onları parçalar. Doktora danışmanım Prof. Avram Hershko ve araştırma işbirlikçimiz, Philadelphia’daki Fox Chase Kanser Merkezi’nden Prof. Irwin Rose ile birlikte, hücrelerdeki proteinlerin hedeflenen bozunmasından sorumlu mekanizmayı keşfettik. Bu bozunma, artık ihtiyaç duyulmayan hasarlı proteinleri veya proteinleri tanırken, “sağlıklı” işlevsel olanları bozulmadan bırakabilir. Bu mekanizma, sistemde keşfettiğimiz ilk protein olan ana proteini olan ubiquitin’den sonra ubiquitin sistemi olarak adlandırılır. Ubiquitin’in rolü, istenmeyen proteinleri etiketlemek ve böylece hücrenin “öğütücüsü” onları tanıyabilir ve parçalayabilir, böylece hücrenin normal şekilde çalışmasını sağlar. Bu yazımızda, bize diğer ödüllerin yanı sıra 2004 yılında Nobel Kimya Ödülü’nü kazandıran bir çalışmada keşfettiğimiz proteinlerin ve ubikuitin sisteminin hikayesini anlatacağız. “sağlıklı” işlevsel olanları bozulmadan bırakırken. Bu mekanizma, sistemde keşfettiğimiz ilk protein olan ana proteini olan ubiquitin’den sonra ubiquitin sistemi olarak adlandırılır. Ubiquitin’in rolü, istenmeyen proteinleri etiketlemek ve böylece hücrenin “öğütücüsü” onları tanıyabilir ve parçalayabilir, böylece hücrenin normal şekilde çalışmasını sağlar. Bu yazımızda, bize diğer ödüllerin yanı sıra 2004 yılında Nobel Kimya Ödülü’nü kazandıran bir çalışmada keşfettiğimiz proteinlerin ve ubikuitin sisteminin hikayesini anlatacağız. “sağlıklı” işlevsel olanları bozulmadan bırakırken. Bu mekanizma, sistemde keşfettiğimiz ilk protein olan ana proteini olan ubiquitin’den sonra ubiquitin sistemi olarak adlandırılır. Ubiquitin’in rolü, istenmeyen proteinleri etiketlemek ve böylece hücrenin “öğütücüsü” onları tanıyabilir ve parçalayabilir, böylece hücrenin normal şekilde çalışmasını sağlar. Bu yazımızda, bize diğer ödüllerin yanı sıra 2004 yılında Nobel Kimya Ödülü’nü kazandıran bir çalışmada keşfettiğimiz proteinlerin ve ubikuitin sisteminin hikayesini anlatacağız. hücrenin normal çalışmasını sağlar. Bu yazımızda, bize diğer ödüllerin yanı sıra 2004 yılında Nobel Kimya Ödülü’nü kazandıran bir çalışmada keşfettiğimiz proteinlerin ve ubikuitin sisteminin hikayesini anlatacağız. hücrenin normal çalışmasını sağlar. Bu yazımızda, bize diğer ödüllerin yanı sıra 2004 yılında Nobel Kimya Ödülü’nü kazandıran bir çalışmada keşfettiğimiz proteinlerin ve ubikuitin sisteminin hikayesini anlatacağız.
Profesör Ciechanover, vücut hücrelerinde protein yıkımından sorumlu olan ubikuitin sistemini keşfettiği için 2004 yılında Nobel Kimya Ödülü’nü kazandı.
Röportaj ve ortak yazar Noa Segev, Grand Technion Enerji Programı, Technion, İsrail Teknoloji Enstitüsü, Hayfa, İsrail mezunu.
Proteinler: Nelerdir ve Vücutta Hangi İşlevleri Yaparlar?
Boncukların Büküm Zincirleri
Proteinler
Virüsler dahil tüm organizmalarda bulunan organik bir molekül. Protein, amino asit adı verilen 20 farklı yapı taşından oluşabilen bir zincirdir. Bu zincir bir birincil yapıya (amino asit dizisi), ikincil bir yapıya (asitlerin sarmallar ve tabakalar halinde düzenlenmesi), üçüncül bir yapıya (yapının üç boyutlu dizilimi) ve dörtlü bir yapıya (yapının yapısı) sahiptir. bir komplekste farklı alt birimler). Proteinler, gıda sindirimi, enerji üretimi, yapı (kemikler), hareket (kaslar), hücre bölünmesi, duyusal (görme gibi) ve yabancı istilacılara (antikorlar) karşı savunma gibi vücuttaki birçok süreçte merkezi bileşenlerdir. Proteinler, sıcaklık ve oksijen gibi çevresel koşullara çok duyarlıdır ve sürekli olarak zarar görürler.amino asitler adı verilen yapı taşlarından yapılan temel biyolojik moleküllerdir. Vücudumuzdaki (ve diğer tüm bitki ve hayvanlardaki) tüm proteinleri oluşturan 20 farklı amino asit vardır. Amino asitleri bir zincir oluşturmak için birbirine bağlanan boncuklar olarak düşünün. Bu zincir, bir proteinin en temel yapısıdır ve birincil yapı olarak adlandırılır (Şekil 1A). Bu zincir bükülmeye ve dönmeye başladığında daha karmaşık yapılar oluşur (Şekil 1B). En yaygın olanı, alfa (α) sarmalı adı verilen bir spiral veya beta (β) sayfası adı verilen bölme benzeri bir yapıdır. Üçüncül yapı (Şekil 1C) katlanmış ikincil yapıların oluşturduğu üç boyutlu bir yapıdır ve hücrede çeşitli işlevleri yerine getirebilen bir protein oluşturur. Dördüncü ve son yapıya kuaterner yapı denir (Şekil 1D) ve birbiriyle etkileşime giren en az iki proteinden oluşur.
Proteinleri yumurta, peynir veya et gibi gıdalar yoluyla tükettiğimizde, onları zincir halinde almamızın mümkün olmadığını, çünkü bu durumda vücudu istila eden yabancı maddeler gibidirler ve bir bağışıklık tepkisini tetikler. Bunun yerine, sindirim sistemi proteinleri kompleks zincirlerinden amino asitlerine ayırır ve bunlar vücut tarafından emilir. Vücut, ihtiyaç duyduğu yeni proteinleri oluşturmak için bu emilen amino asitleri kullanabilir.
İçimizdeki Protein Senfonisi
İnsan vücudunda, vücut hücrelerinin her birinde milyonlarca kopya bulunan yaklaşık 25.000 farklı protein vardır. Enerji üretimi gibi temel işlevler için gerekli olan bazı proteinler her hücrede bulunurken, diğerleri gözdeki ışık reseptörleri gibi sadece belirli dokularda bulunur. Bu proteinler, hayatın senfonisi olan harika bir senfonide birlikte çalarlar. Bu orkestranın güzelliği, proteinlerin bir iletkene bile ihtiyaç duymamasıdır; her protein, herhangi bir anda ne yapması gerektiğini tam olarak bilir. Bu işlevlerin çoğu otomatiktir: atan kalp, akciğerlerde gaz değişimi, böbreklerde süzme, sindirim sisteminde sindirim, hatta duruş ve yürüme. Düşünmek, konuşmak ve yazmak gibi yaptığımız şeylerin sadece küçük bir kısmını aktif olarak düşünüyoruz.
Proteinler vücutta çeşitli çeşitli işlevleri yerine getirir (Şekil 2); işte birkaç örnek. Hareket etmek için vücudun kasları kullanması gerekir. Ama kaslarımızı hareket ettiren nedir? Kas hücrelerimizde bulunan aktin ve miyozin adı verilen iki protein. Aktin ve miyozini birbirine kilitlenen ve birbirine karşı hareket eden dişli çarklar olarak düşünebilirsiniz. Miyozinin “başı” aktine doğru hareket edebilir ve aktin filamentine bağlandığında onu çeker ve aynı anda başka bir bitişik aktin filamentini de kendisine doğru çeker. İki aktin filamentinin birbirine doğru çekilmesi (bir kastaki birçok miyozin başı tarafından aynı anda meydana gelir) kasların kasılmasına neden olur (miyozin ve aktin eyleminin bir gösterimi bu klipte görülebilir).
Farklı bir örneğe bakalım, nefes almak. Neden nefes aldığımızı biliyor musun? Enerji yaratmak için. Hücrelerimizin kullanması için enerji üretebilmek için havadaki oksijeni dokularımıza emeriz. Bu enerjiyi üretme sürecinde atık ürün olarak CO2 gazı oluşur ve akciğerler tarafından vücuttan atılması gerekir. Hem akciğerlerden hücrelere oksijen transferine (inhalasyon sırasında) hem de hücrelerden akciğerlere CO2 transferine ( ekshalasyon sırasında) hemoglobin adı verilen bir protein aracılık eder. Hemoglobin kırmızı kan hücrelerinde bulunur ve kana kırmızı rengini verir ve bu kırmızı kan hücrelerinde bulunur; Şekil 2’ye bakın , sağ).
Vücudun bağışıklık sistemine bakarsak,
Virüsler ve bakteriler gibi zararlı istilacılara karşı vücudun savunma sisteminde. bizi hastalıklardan ve enfeksiyonlardan koruyan proteinleri (antikorlar) bulacağız. İşlevi zararlı istilacıları etkisiz hale getirmeye yardımcı olmak olan bağışıklık sistemindeki bir protein.. Antikor proteinleri kendilerini istilacı virüslere veya bakterilere bağlar ve istilacının etkisiz hale getirilmesine ve yok edilmesine neden olur (Şekil 2, sağ üst köşe). Antikor oluşturmanın bir yolu, grip, çocuk felci veya kızamık gibi hastalıklara karşı bir aşı uygulamaktır. Aşılar, hastalığa neden olamayan, ancak yine de bağışıklık sistemini ona karşı antikorlar oluşturmak için tetikleyebilen ölü veya zayıflamış bir virüsten oluşabilir. Aşılamadan sonra aynı tip virüsler veya bakteriler vücuda girerse, vücut aşıya karşı oluşturulan antikorları kullanarak onları almaya ve yok etmeye hazır olacaktır. Bu, bugün özellikle önemlidir, çünkü antikorların bizi, ister hastalandıktan sonra (cennet korusun) ister aşı olduktan sonra oluşmuş olsun, COVID-19’a neden olan koronavirüs olan SARS-CoV-2’den koruyacağını umuyoruz. Protein fonksiyonlarının diğer örnekleri Şekil 2’de bulunabilir .
Hassas Proteinler: Pişmiş Yumurta Neden Sıvı Haline Döndürülemez?
Açıklandığı gibi, vücudun çeşitli önemli işlevleri yerine getiren birçok protein türü vardır. Sorun şu ki, proteinler son derece hassastır ve kolayca zarar görebilir. Örneğin süt veya taze eti buzdolabından çıkarırsanız çok çabuk bozulurlar (Şekil 3). Benzer şekilde, bir yumurta pişirildiğinde, ısı proteinleri sıvı halden katı hale dönüştürür ve ne yaparsanız yapın yumurtayı eski haline döndürmek imkansızdır. Aynı şey kızarmış yumurta için de geçerli. Kırık kabuğu tekrar bir araya getirseniz, her şeyi tekrar kabuğa koysanız ve buzdolabında soğutsanız bile, yumurta orijinal sıvı durumuna geri dönmeyecektir.
Bu neden oluyor? Çünkü yiyeceklerdeki proteinler, yemek pişirmede kullanılan sıcaklıklar gibi oda sıcaklığında ve daha yüksek sıcaklıklarda bozulur. Proteinler, açıkladığımız gibi, küresel sarmallar gibi karmaşık yapılara katlanırlar. Proteinler ısıtıldığında, üç boyutlu yapılarını bir arada tutan nispeten zayıf kimyasal bağlar zayıflayarak proteinlerin şekillerini kaybetmelerine ve “düzensiz” hale gelmelerine neden olur. Çözülmüş ve sonra birbirine dolanmış bir iplik yumağı düşünün. Bu düzensizlik proteinlerin fonksiyonlarını kaybetmesine neden olur. Bu işleme denatürasyon denir
Örneğin, bir proteinin üç boyutlu yapısının yüksek sıcaklığın bir sonucu olarak değiştirildiği bir süreç. Denatürasyon, proteinin düzgün işlevine zarar verir.
Denatürasyon, radyoaktif materyallerden gelen radyasyon veya güneşten gelen ultraviyole radyasyondan da kaynaklanabilir. Protein denatürasyonunun bir başka nedeni, havadaki oksijenin neden olduğu gibi amino asitlerdeki kimyasal değişikliklerdir. Denatüre edici faktörlerden protein yapısına verilen hasar, proteinin olması gerektiği gibi çalışmasının durmasına neden olur.
Hasarlı proteinlere ek olarak, hücre bölünmesi gibi sadece belirli zamanlarda işlevine ihtiyaç duyulan birçok protein vardır. Bu, hücrenin yaşam döngüsündeki adımlardan biridir ve her şey yolundayken, belirli bir noktada sık sık meydana gelir. Bölünme sonucunda iki hücre oluşur. Ayrıca, bir hücre öldüğünde, kalan hücre, kaybolan hücreyi telafi etmek için tekrar bölünecektir. Bu bölünmeye belirli proteinler (“bölünme hızlandırıcıları”) aracılık eder ve bir kez bölünme gerçekleştikten sonra artık bunlara ihtiyaç duyulmaz. Bozulurlar ve yerlerine “bölünme engelleyicileri” yaratılır ve bu böyle devam eder. Örneğin, bu bölünme hızlandırıcıları hücrede kalırsa, hücre kontrolsüz bir şekilde birçok kez bölünmeye devam edecek ve bu da kanser gibi hastalıklara yol açabilecektir.
Yukarıdaki tüm nedenlerden dolayı insan vücudundaki proteinler de zarar görebilir. Vücudun yüksek sıcaklığı (kabaca 37°C), havadaki oksijene maruz kalması, radyasyon ve kimyasallar, vücudumuzu oluşturan proteinlere zarar veren nedenlerdir.
Belirtilmesi gereken önemli bir nokta, amacı tek bir yaşam sürdürmek olan tüm kimyasal reaksiyonları optimize etmek için 37°C’de yaşamın gerekli olmasıdır. Oksijen ihtiyacını da kimse inkar edemez. Böylece, belki de paradoksal olarak, yaşamı sürdürmek için en önemli iki faktörün proteinlerin yapısına zararlı olduğu keşfedildi. Bu nedenle evrim, bu hasarla başa çıkmak, onu etkisiz hale getirmek ve yaşamı mümkün kılmak için sabitleme ve kalite kontrolü için mekanizmalar geliştirmesini sağlamıştır. Bu mekanizmalar yaşamın kendisinin içsel bir parçasıdır. Bu bir trafik kazası ve sonrasında oluşan hasarı tamir etmeye benzemez, çünkü kazalar olabilir veya olmayabilir. Daha ziyade, bunlar birleşik süreçlerdir, hayatta kalma zevki için ödediğimiz bedeldir, ki buna inşaat uğruna yıkım diyeceğim. Vücut, genetik materyal, DNA da dahil olmak üzere tüm unsurlarını hasardan koruyan birçok kalite kontrol mekanizmasına sahiptir. Hatta her öğeyi korumak için bir dizi farklı mekanizma, bir tür güvenlik ağı, bu çevreden korunmanın ne kadar önemli olduğunun kanıtı bile var. Biz burada bu sistemlerden sadece bir tanesini, hasarlı veya gereksiz proteinleri, birikimlerinin neden olduğu hasarı önlemek için parçalayanı tartışacağız.
Vücut, Zarar Görmüş veya İşlevini Tamamlamış ve Artık İhtiyaç Duymayan Proteinlerle Nasıl Başa Çıkıyor?
Eğer öyleyse, zarar görmüş proteinlerle, işlevi sona eren ve artık ihtiyaç duyulmayan, işlevi ve/veya birikiminin devam etmesi zarar verebilecek proteinlerle vücut nasıl başa çıkıyor? Onları en temel elementlerine, yani amino asitlere ayırır. Bozunma hızı şaşırtıcıdır: Vücuttaki proteinlerin yaklaşık %6-7’si her gün bozunur ve çok hassas bir şekilde onların ardından yaratılan yenileriyle değiştirilir (vücudumuzdaki her hücrede bulunan DNA ve RNA sistemleri tarafından). ). Bu, bir veya iki ay gibi kısa bir süre içinde vücudumuzdaki tüm proteinlerin -az sayıda alışılmadık şekilde kararlı olanların yanı sıra- değiştirildiği anlamına gelir. Bunun ortalama bir sayı olduğunu unutmayın. Ömrü çok kısa olan ve saatte birkaç kez değiştirilen bazı proteinler vardır ve hemoglobin gibi başka proteinler de vardır. uzun ömürlüdür ve yalnızca birkaç ayda bir değiştirilir. Ortaya çıkan büyüleyici bir soru, eğer vücudunuzdaki tüm proteinler 2 ay öncekinden farklıysa, hala eskisi ile aynı kişi misiniz? Tüm “donanımlarımız” değiştirilirken, bizi insan yapan “yazılım” olan anılar, yetenekler ve duygular nasıl korunur? Diğer bir soru ise, sürekli yenileniyorsak neden yaşlanıyoruz? Bu büyüleyici sorular hala cevapsız. Bildiğimiz şey, hasarlı veya gereksiz proteinlerin spesifik bozulmasından sorumlu hücresel sistemin nasıl çalıştığıdır. Bu sistem denir tüm “donanımlarımız” değiştirilirken bizi insan yapan, bakımını yapan “yazılım” mı? Diğer bir soru ise, sürekli yenileniyorsak neden yaşlanıyoruz? Bu büyüleyici sorular hala cevapsız. Bildiğimiz şey, hasarlı veya gereksiz proteinlerin spesifik bozulmasından sorumlu hücresel sistemin nasıl çalıştığıdır. Bu sistem denir tüm “donanımlarımız” değiştirilirken bizi insan yapan, bakımını yapan “yazılım” mı? Diğer bir soru ise, sürekli yenileniyorsak neden yaşlanıyoruz? Bu büyüleyici sorular hala cevapsız. Bildiğimiz şey, hasarlı veya gereksiz proteinlerin spesifik parçalanmasından sorumlu hücresel sistemin nasıl çalıştığıdır. Bu sistem ubikuitin–proteazom sistemidir.
Burada, vücuttaki protein bozunma sistemlerinin arızalanmasıyla bağlantılı, bazıları ağır olan bazı hastalıklar olduğunu belirtmekte fayda var. Örneğin Alzheimer hastalığında, bozunması gereken ancak bunu yapamayan belirli proteinler beyinde birikir ve sonuçta beyin küçülmesine ve bilişsel işlevlerin, hafızanın kaybına yol açar. Benzer bir durum Parkinson hastalığında da görülmektedir. Maligniteler de bazen fonksiyonel düzenleyici proteinlerin kodu olan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanabilir. Bu mutasyonlar onları onkogenlere, kansere neden olan genlere (Yunanca oncos şişme) dönüştürür. Vücuttaki protein bozunma mekanizmalarını anlamak, bu nedenle, ilaçlar geliştirmemize ve protein bozunma sisteminin uygun işlevini geri yükleyerek Alzheimer hastalığı gibi durumları tedavi etmemize olanak sağlayabilir. Bazı hastalıkları tedavi etmek için hücrelerdeki protein bozunma sistemine kasıtlı olarak zarar vermek de mümkündür. Böyle bir hastalığın bir örneği, multipl miyelomdur. Bu duruma, kemik iliğinde antikor oluşturan hücrelerin kontrolsüz hücre bölünmesi neden olur. Bu hızlandırılmış bölünme, kemik yapısında hasara yol açarak kırılmalara ve ayrıca beyaz ve kırmızı kan hücreleri gibi kemik iliğindeki diğer hücrelerin bölünmesinin baskılanmasına neden olur. Bu, kanın oksijeni bağlama yeteneğinin azalması nedeniyle solunum güçlüklerine ve onlarla savaşacak beyaz kan hücrelerinin eksikliğinden kaynaklanan enfeksiyonlara neden olabilir. Bu hücrelerdeki protein bozunma sistemlerine müdahale ederek ve kasıtlı olarak antikorların bozunmasını önleyerek, proteinler onları üreten hücreleri oluşturabilir ve öldürebilir, böylece hastalığı yavaşlatabilir. Daha sonraki bir bölümde, multipl miyelom hastalığına ve tıbbi tedavisine daha ayrıntılı olarak değineceğiz.
Protein Bozunması İçin Bir Sistem
Ubiquitin: Proteinler için “Ölüm Öpücüğü”
Daha önce de belirttiğimiz gibi, vücuttaki proteinlerin bozulmasının birkaç nedeni vardır. Birinci neden kalite kontrol, yani yukarıda bahsedilen denatürasyondan zarar görenler gibi anormal proteinlerin parçalanması içindir. Diğer bir neden ise, prosesin düzenlenmesi, yani hücre bölünmesi gibi proteine bağımlı proseslerin hızlandırılması veya engellenmesidir. Üçüncü bir neden, dokuların uygun şekilde farklılaşması içindir. Embriyo gelişiminin bir parçası olarak, vücudun farklı doku ve organlarını oluşturmak için hücrelerin farklılaşması gerekir: beyin hücreleri, pankreas hücreleri, kas hücreleri vb. Her doku, vücuttaki tüm proteinlerin toplamından değil, yalnızca işlevi için ihtiyaç duyulan proteinlerden oluşur. Bu nedenle, hücre farklılaşma sürecinin bir parçası olarak proteinleri parçalamak gerekir,
Vücut, işlevsiz veya gereksiz proteinler ile sürekli varlığı gerekli olan işlevsel proteinleri nasıl ayırt edebilir? Bozulması gereken proteinler bir kez tanındığında, gerçekte nasıl parçalanırlar? Bozulmaya yönelik tüm proteinlerin hücre tarafından tanındığı ve “ölüm öpücüğü” dediğimiz bir etiketlemeye tabi tutulduğu ortaya çıktı. Nasıl etiketlenirler? Bir spekülasyon, etiketleme sisteminin, protein denatüre olursa proteinin maruz kalan kısımlarını tanımlayabileceğidir – normalde maruz kalmayan kısımlar. Bir başka olasılık da, bir protein denatüre olmaya başladığında, proteinde bir fosfat molekülünün eklenmesi gibi başka değişikliklerin meydana gelmesidir ve “ölüm öpücüğü”nü çeken de bu eklemedir. Bu “öpücük”, ubiquitin adı verilen bir protein tarafından gerçekleştirilir. İlk adım sırasında, Şekil 4, sarı), kendisini ubikuitin ligazları olarak adlandırılan (hedef proteine ubikuitini bağladıklarından veya birleştirdiklerinden) ve E3 olarak adlandırılan (Şekil 4, pembe) bin proteinden biriyle ilişkilendirir. Hedef ve ubiquitin ligaz arasındaki bu bağlanma, bir kilit ve bir anahtar gibi çok spesifiktir. “Kurban” ve ligazlar arasındaki bu bağlantı, proteini bir cep telefonu için bir araba montajı gibi yerine sabitler, böylece ubikuitinin ona bağlanması “rahat” olur.
Ubiquitin hedef proteine bağlanmadan ve ona “ölüm öpücüğü” atmadan önce, iki aktivasyon aşamasından geçmelidir.
Proteinin belirli bir işlevi yerine getiremeyeceği bir durumdan (bu duruma “uyku” denir) bu belirli işlevi yerine getirebileceği bir duruma (artık “aktif” olarak adlandırılabilir) taşınması.. Bu aktivasyon, bir cep telefonundaki bir uygulamayı aktive etmek olarak düşünülebilir—uygulama her zaman kuruludur, ancak siz onu açana kadar aktif değildir (ve sürekli aktif olması için bir neden yoktur. Ubiquitin aktivasyonu şu şekilde gerçekleştirilir: E1— enzim olarak da bilinen tek bir protein. Fonksiyonu, reaksiyon için gerekli enerji miktarını azaltarak kimyasal reaksiyonları hızlandırmak olan bir protein.ubiquitin’i aktive eden (Şekil 4, sağ üst). Aktive edildiğinde, ubikuitin elli E2 proteininden biri tarafından bağlı hedef proteine taşınır. Aktive edilmiş ubikuitin kendisini hedef proteine bağlar (Şekil 4, altta) ve daha sonra ilave ubikuitin proteinleri ona bağlanır ve hücreye hedef proteini parçalaması için sinyal veren “ölüm öpücüğü”nü oluşturan poliubikuitin zincirini oluşturur.
Hedef protein bir poliubikuitin zinciri ile etiketlendiğinde, bu zincir , amacı proteini parçalamak olan proteazom (Şekil 5) adı verilen bir enzimi (aynı zamanda bir protein türüdür) bağlar . Proteazom, proteini öğüten ve onu temel bileşenlerine – amino asitlere – parçalayan bir “öğütücü” olarak düşünülebilir. İlk başta, poliubikuitin zinciri, bozunmaya mahkum olan hedef proteini “blender”a yapıştırmak için yapıştırıcı görevi görür (Şekil 5, sağ). Daha sonra, hedef protein, diğer enzimler tarafından uzun bir zincire açılır (Şekil 5, merkez) ve proteazoma beslenir. Proteazomdan geçerken temel bileşenlerine parçalanır (Şekil 5, solda) hücrenin geri dönüştürebileceği ve yeni proteinler oluşturmak için kullanabileceği.
Bir proteinin ubikuitin sistemi tarafından hücrede parçalanması için iki ana aşama olduğunu gördük: (A) Hedef proteine bağlı poliubikuitin zincirinin oluşturulması; ve (B) Proteazomun işe alınması, ardından hedef proteinin bozunması ve bileşenlerinin, amino asitlerin yeni proteinler oluşturmak için geri dönüştürülmesi. Ubikuitin molekülleri de geri dönüştürülür, böylece diğer proteinleri bozunma için etiketleyebilirler. Bu sistemle ilgili harika olan şey, bozulmaya mahkum olan her proteinin samanlıkta iğne gibi olmasıdır; ihtiyaç duyulan ve vücudun parçalanmaması gereken milyonlarca proteinden biridir. Bu sistemin güzelliği, ubiquitin’i etiket olarak kullanarak samanlıkta bu iğneyi tanıyabilmesi ve yalnızca hasarlı/gereksiz proteinlerin hedeflenen yıkımını gerçekleştirebilmesidir.
Bu hedeflenen etki şekli, proteinleri parçalayan ve bunu ayrım gözetmeksizin yapan diğer biyolojik süreçlerle ilgili olarak ubikuitin sistemine özgüdür. Bu sistemler, lizozom ve otofaji gibi, etraflarındaki her şeyi “yutar” ve yutulan tüm proteini ayrım yapmaksızın bozar. Bu da açlık sırasında yapı taşları ve enerji sağlamak gibi bir amaca hizmet eder. Böyle bir stres anında hangi proteinlerin parçalandığı önemli değildir. Vücudun yapı taşlarına ve enerjiye ihtiyacı vardır ve herhangi bir protein bu amaca hizmet edebilir. Ubiquitin sisteminin işlevi farklıdır; İşlevlerimizin çoğu için kritik olan diğer proteinleri değil, yalnızca bozunması gereken proteinlerin bozunmasını tanımlayabilir ve yönlendirebilir. Vaiz kitabının yazarı, insanların en bilgesi olarak, “Her şeyin bir mevsimi vardır, ve göğün altındaki her amaç için bir zaman: Doğmanın zamanı ve ölmenin zamanı; dikmenin zamanı ve ekileni toplamanın zamanı; öldürmenin bir zamanı ve iyileşmenin bir zamanı; yıkmanın bir zamanı ve inşa etmenin bir zamanı; ağlamanın bir zamanı, ve gülmenin bir zamanı; yas tutmanın bir zamanı ve dans etmenin bir zamanı.”
Ubiquitin Sistemine Dayalı İlaçlar
Ubiquitin sisteminin nasıl çalıştığını, bozulmasının hastalıklara yol açabileceğini ve bu sistemin düzenlenebileceğini anladıktan sonra, ubiquitin sistemine dayalı tıbbi uygulamalar geliştirmenin zamanı gelmişti. Gördüğümüz gibi, proteinler insan vücudunda birçok önemli işlevi yerine getirir ve normal işlevleri ubikuitin sisteminin düzgün çalışmasına bağlıdır. Yine de, ubikuitin sisteminin aşırı yüklendiğinde (çok fazla proteinin aynı anda parçalanması gerektiğinde) veya elemanlarından birinin işlevinin bozulduğu, örneğin birindeki mutasyonun neden olduğu gibi arızalandığı durumlar vardır. E2 (ubikuitin taşıyıcı proteinlerden biri) veya E3 enzimleri (ubikuitin ligaz proteinlerinden biri, bkz. Şekil 4). Ubikuitin sistemi düzgün çalışmadığında proteinler ya çok fazla ya da yetersiz parçalanabilir ve ardından bir hastalık gelişebilir. Kanser önemli bir örnektir. Vücudumuzdaki hücrelerin bölünme hızları farklıdır. Bazıları birkaç günde bir bölünür (sindirim sistemini kaplayan epitel hücreleri veya kan “fabrikası” olan kemik iliği hücreleri). Beyin, kas ve yağ hücreleri gibi diğerleri ise hiç bölünmezler. Yine de diğerleri, kemik ve kıkırdak hücreleri de dahil olmak üzere çok yavaş bölünür. Kanserde, etkilenen dokunun hücreleri hızla ve kontrolsüz bir şekilde bölünerek bir tümör oluşturur. Kanserin nedenlerinden biri, ubikuitin sisteminin arızalanmasıdır. Bu, vücut hücre bölünmesini baskılayan çok fazla proteini parçaladığında veya hücre bölünmesini teşvik eden proteinleri parçalayamadığında olabilir. Bu durumlarda, hücreler kontrolsüz bir şekilde bölünme hızlarını artırabilir ve kanserli hale gelebilir. Bu mutlaka ubiquitin sistemindeki bir arızanın sonucu değildir. Kanser “sinsi”dir ve ubikuitin sisteminin aşina olmadığı hücre bölünmesini teşvik eden ve onları parçalanması gereken proteinler olarak tanıyamayan “bilerek” proteinler oluşturabilir. Kanserli süreci başlatan bu proteinlerdir.
Günümüzde kan kanserlerini, özellikle de antikor üreten hücreler olan lenfosit kanserini (multipl miyelom) tedavi etmek için kullanılan iki ilaç ailesi vardır. Bir ilaç ailesine proteazom inhibitörleri denir. Kanser hücrelerinde oluşan ve parçalanması gereken antikorların yıkımını engellerler; bu birikim ve alıkonma, kanserli hücreyi öldüren hücre stresine neden olur. Bu etki şeklinin kemoterapi gibi çoğu anti-kanser tedavisinden farklı olduğunu belirtmek ilginçtir ve bu fark, kemoterapiyi daha etkili hale getirmek için kemoterapi ilaçlarıyla birlikte proteazom inhibitörlerinin verilebileceği anlamına gelir. İkinci ailedeki ilaçlar, kansere neden olan proteinleri, aksi takdirde onları bağlamayacak olan ubikuitin ligazına “zorla” bağlayan bir molekül içerir. Bunlar, bir kafanın kansere neden olan proteine ve diğerinin ubikuitin ligazına bağlandığı “çift başlı” proteinlerdir. Ubiquitin ligaz daha sonra ubikitin’i kansere neden olan proteine bağlar, bu da proteazom tarafından bozulmasına neden olur. Bu iki ilaç türü, multipl miyelomdan iyileşme olasılığını önemli ölçüde artırdı. Daha önce, bu hastalık tanıdan sonraki 2 yıl içinde insanları acı içinde öldürüyordu. Şimdi, bazı hastalarda multipl miyelom tedavi edilebilirken, diğerleri daha iyi yaşam kalitesi ile daha uzun süre hayatta kalıyor. Bu nedenle, ubiquitin sistemini anlamamız, hayat kurtaran ilaçların geliştirilmesine katkıda bulundu ve katkıda bulunmaya devam ediyor. bu da proteazom tarafından bozulmasına neden olur. Bu iki ilaç türü, multipl miyelomdan iyileşme olasılığını önemli ölçüde artırdı. Daha önce, bu hastalık tanıdan sonraki 2 yıl içinde insanları acı içinde öldürüyordu. Şimdi, bazı hastalarda multipl miyelom tedavi edilebilirken, diğerleri daha iyi yaşam kalitesi ile daha uzun süre hayatta kalıyor. Bu nedenle, ubiquitin sistemini anlamamız, hayat kurtaran ilaçların geliştirilmesine katkıda bulundu ve katkıda bulunmaya devam ediyor. bu da proteazom tarafından bozulmasına neden olur. Bu iki ilaç türü, multipl miyelomdan iyileşme olasılığını önemli ölçüde artırdı. Daha önce, bu hastalık tanıdan sonraki 2 yıl içinde insanları acı içinde öldürüyordu. Şimdi, bazı hastalarda multipl miyelom tedavi edilebilirken, diğerleri daha iyi yaşam kalitesi ile daha uzun süre hayatta kalıyor. Bu nedenle, ubiquitin sistemini anlamamız, hayat kurtaran ilaçların geliştirilmesine katkıda bulundu ve katkıda bulunmaya devam ediyor.
İşte tıptan araştırmaya yön değiştiren, bir hayat kurtarmaya ve aynı zamanda kariyerime değinen kişisel bir hikaye. Aralık 2004’te Nobel Ödülü’nü almak için İsveç’e geldiğimizde, İsrail büyükelçisi yerel Yahudi cemaatinin liderleriyle birlikte bize bir parti verdi. Bu parti hem Nobel Ödülü’nü hem de aynı zamanda gerçekleşen Hanuka bayramını kutladı. Büyükelçi bize bir “hediye” hazırladı. Bu hediye kağıda sarılı bir kutu ve renkli bir fiyonk değil, İsveçli bir adamdı. O zamandan birkaç hafta öncesine kadar, bu adam Stockholm’deki bir hastanede, multipl miyelom hastası olarak ölüm döşeğindeydi. Son çaresi, hala deneysel olan bir ilaçtı, Velcade® adlı bir proteazom inhibitörü.Amerika Birleşik Devletleri’nde keşfettiğimiz ubiquitin sisteminin işlevine dayalı olarak geliştirilmişti. Şekil 6’da kemik iliğinin (tüm kan hücrelerini yapan “fabrika” olan ve vücudun en çok omurların çekirdeğinde ve uzun kemiklerinde, uylukta bulunan doku) durumuna bir örnek görebilirsiniz) bir hastanın Velcade ile tedavisi öncesi ve sonrası.
İlacın intravenöz olarak alınmasından birkaç gün sonra hasta ayağa kalkıp normal yaşamına dönebildi. Bir kişinin bize yaklaştığı, gözlerinde yaşlarla tutkuyla bizi kucakladığı ve (dolaylı da olsa) hayatını kurtardığımız için bize teşekkür ettiği o an benim için çok duygusal bir andı, tam bir döngüye girme anı. Bir doktor olarak orijinal kariyer yoluma devam etmemiş olsam da, araştırmalarım aracılığıyla, belki de tıp uygulamaya devam etseydim olabileceğimden daha derinden hayatları etkilemeye devam ettim.
Genç Okurlara Öneriler
Büyüdüğünüzde ne olmak istediğinizden emin değilseniz, şunu yapmanızı tavsiye ederim: Kendinizi çok iyi hissettiğiniz ve yapmayı sevdiğiniz şeyin peşinden gidin. Çoğu zaman, bunlar bir araya gelir: Bir şeyi yapmayı gerçekten seviyorsanız ve bu sizin en büyük hobinizse, o zaman o işte de başarılı olursunuz. Kendinizi ona adayacak ve çalışacak ve yol boyunca engellerle nasıl başa çıkacağınızı öğreneceksiniz. Bir şeyi gerçekten seviyorsanız, başarısızlık olmadığını, bunun yerine öğrenilecek dersler olduğunu fark edecek ve kesinlikle gelecek olan başarıya doğru ilerleyeceksiniz.
İnsanlar bana başarımın sırrını sorduklarında, ilk mesleğimde (tıpta) belki yeterince iyi olmadığımı, ama çoğunlukla onu yeterince sevmediğimi belirlemenin akıllıca olduğunu söylüyorum. Başka bir mesleğe geçmem gerektiğini anladım. Matematikte iyi olmadığımı biliyordum, bu yüzden o alanda önemli bilgi gerektiren bir kariyere bile kalkışmadım. Aslında tıbbı seviyordum ama işin içine girince fark ettim ki bu meslekte (ki bu büyüleyici bir meslektir) yıllar içinde kendimi tekrar tekrar tekrar eder, aynı hastalıkları teşhis eder ve tedavi ederdim. Önemli ve ilginç olmasına rağmen, yenilik için daha uygun olduğumu düşündüm. Araştırmayı seçtim ve bunun benim hobim olduğunu hemen anladım; yapmayı sevdiğim şeydir. Ayrıca kendisi için büyük bir isim yapmış genç ve deneyimsiz bir yönetici seçmeyi de biliyordum. Uzun bir yoldan geldiğim Avram Hershko (ve birlikte Nobel Ödülü’ne layık görüldük). Doktora sonrası bursunu henüz yeni tamamlamıştı ve onu bilerek seçtim çünkü bana bilinmeyene doğru maceralı bir yol önerdi. Geleneksel olandan farklı bir yönde bir başlangıç noktası olan bir hipotezi vardı. Tabii bizim de şansa ihtiyacımız vardı. “Neden ubiquitin üzerinde çalışmaya karar verdiniz?” diye sorulduğunda. Cevap vermediğimi söylüyorum, bunun yerine proteinlerin nasıl bozulduğuna dair biyolojik problem üzerinde çalışmaya karar verdim. Biyokimyasal teknikler kullanarak bu biyolojik soru üzerinde çalışmak, bize ubiquitin’i ortaya çıkaran şeydir. Daha sonra, insan genomunu dizileme teknikleri, ubikuitin sisteminin tüm kapsamını ve birçok bedensel süreci düzenlemedeki önemli işlevini ortaya çıkardı. Sonunda,
Neredeyse elli yıldır bu işin içindeyim ama her gün benim için ilk gün gibi. Yenilikçi fikirleriyle beni zenginleştiren genç ve yaratıcı insanlarla çevriliyim ve onlara deneyimlerimle katkıda bulunuyorum. Yenilik ve deneyimin buluşması büyüleyicidir ve genellikle doğru olan yeni fikirler geliştirir. Benim için meslek sevgisinin başka hiçbir sevgiden farkı yok: Anne-babasını, yakın arkadaşlarını ya da eşini sevmek. O yüzden dileğim o profesyonel aşkı bulmanız ve size başarı getirmesi. Bu aşkın bilimde olması gerekmez, her alanda olabilir: sanatta, müzikte, mühendislikte, tıpta, hukukta veya mimaride. Önemli olan yaptığın şeyin sana bir eldiven gibi oturduğunu hissetmen. Bu, başarınızı ve başkalarına katkınızı sağlayacaktır,
Bilimi kariyer olarak seçenlere bir tavsiyem daha var: Bir hikaye anlatın. Bir etki yaratmak istiyorsanız, tutarlı olmanız ve bir hikaye oluşturmanız gerekir. Potansiyel bir hikayeye ilginç bir başlangıç bulur bulmaz, ısrar edin, geliştirin ve sürekli konudan konuya atlamayın. Bu, her gün başka bir yerde olmak gibidir; insanlar sizi tanıyamaz ve özel hikayenizi tanımlayamaz. Prof. Hershko ve ben, “Bay. Ubikuitin.” Ubiquitin bizim hikayemiz ve yepyeni bir araştırma alanı açmamızı, bilimde yeni yollar açmamızı ve nihayetinde hayat kurtarmaya yol açan bilgi üretmemizi sağlayan şey buydu. İlk makaleyi yayınladıktan sonra hikayeyi bırakmış olsaydım, bunlar asla mümkün olmayacaktı. sabırlı olmayı unutma, ve bilimdeki amacımızın profesör olmak ve özellikle ödül almamak olduğunu unutmayın; başarılı olursan bunlar takip edecek. Bilim adamları olarak amacımız, doğanın sırlarını ortaya çıkarmak ve belki de bunları insanlığın yararına kullanmaktır. Bilimin gerçek sınavı, birisi sizin haberiniz bile olmadan sizin deneyinizi Buenos Aires, New York veya Paris’te tekrarladığında ve sonra bir başkası bir takip deneyi yaptığında ve ardından bunun takibini yaptığında ve yavaş yavaş bir bütün olduğunda gelir. yeni bir inovasyon hikayesi ortaya çıkıyor. Bugün, Hayfa’daki Technion’daki küçük bir laboratuvarda, ilk olarak 1980’lerin başında keşfedilen bir sistemle dünya çapında çalışan binlerce insan var. Büyük ilaç şirketleri hayat kurtaran ilaçlar üretiyor, milyonlarca insan bundan faydalandı ve hayatları kurtarıldığında daha fazlası faydalanmaya devam edecek. ve yaşam kaliteleri artar. Bu, herkesin hayal edebileceği en zevkli ödüldür.
Ana kaynak: Targeted Degradation of Proteins — The Ubiquitin System
Ek
2004 Nobel Kimya Ödülü-Aaron Ciechanover
Sözlük
Protein : ↑Virüsler dahil tüm organizmalarda bulunan organik bir molekül. Protein, amino asit adı verilen 20 farklı yapı taşından oluşabilen bir zincirdir. Bu zincir bir birincil yapıya (amino asit dizisi), ikincil bir yapıya (asitlerin sarmallar ve tabakalar halinde düzenlenmesi), üçüncül bir yapıya (yapının üç boyutlu dizilimi) ve dörtlü bir yapıya (yapının yapısı) sahiptir. bir komplekste farklı alt birimler). Proteinler, gıda sindirimi, enerji üretimi, yapı (kemikler), hareket (kaslar), hücre bölünmesi, duyusal (görme gibi) ve yabancı istilacılara (antikorlar) karşı savunma gibi vücuttaki birçok süreçte merkezi bileşenlerdir. Proteinler, sıcaklık ve oksijen gibi çevresel koşullara çok duyarlıdır ve sürekli olarak zarar görürler.
Bağışıklık Sistemi : Virüs ve bakteri gibi zararlı istilacılara karşı vücudun savunma sistemi.
Antikor : Bağışıklık sistemindeki, işlevi zararlı istilacıları etkisiz hale getirmeye yardımcı olan bir protein.
Protein Denatürasyonu : Bir proteinin üç boyutlu yapısının, örneğin yüksek sıcaklık nedeniyle değiştiği bir süreç. Denatürasyon, proteinin düzgün işlevine zarar verir.
Ubiquitin : Diğer proteinleri degradasyon için etiketleyen bir protein.
Protein Aktivasyonu : Proteinin belirli bir işlevi yerine getiremeyeceği bir durumdan (bu duruma “uyku” denir) o belirli işlevi yerine getirebileceği bir duruma (artık “aktif” olarak adlandırılabilir) taşınması. ”).
Enzim : Reaksiyon için gerekli enerji miktarını azaltarak kimyasal reaksiyonları hızlandırma işlevi olan bir protein.
Çıkar çatışması
Yazar, araştırmanın potansiyel bir çıkar çatışması olarak yorumlanabilecek herhangi bir ticari veya finansal ilişki olmaksızın yürütüldüğünü beyan eder.
Teşekkür
Nancy ve Stephen Grand Technion Energy programından (GTEP) mezun olan İsrailli Noa Segev’e, bu makalenin temelini oluşturan ve birlikte yazdığı röportaj için teşekkür ederim. Genç eleştirmenlerin sorularını yanıtlamadaki yardımlarından dolayı Prof. Michael Brandies’e de teşekkür ederiz.
Referanslar
Hershko, A. ve Ciechanover, A. 1992. Protein yıkımı için ubiquitin sistemi. Annu. Rev. Biyokimya. 61:761-807. doi: 10.1146/annurev.bi.61.070192.003553
Makale bilgileri
Alıntı
Ciechanover A (2021) Proteinlerin Hedeflenen Bozunması — Ubiquitin Sistemi. Ön. Genç Akıllar. 9:662619. doi: 10.3389/frym.2021.662619
Editör
Bilim Mentorları
Idan Segev
Yayınlanma tarihleri
Gönderildi: 1 Şubat 2021; Kabul Tarihi: 11 Mart 2021; Çevrimiçi yayın tarihi: 7 Eylül 2021.Telif hakkı © 2021 Ciechanover
Bu makale, Creative Commons Atıf Lisansı (CC BY) koşulları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir . Orijinal yazar(lar)a ve telif hakkı sahibine/sahiplerine atıfta bulunulması ve kabul edilen akademik uygulamaya uygun olarak bu dergideki orijinal yayına atıfta bulunulması koşuluyla diğer forumlarda kullanım, dağıtım veya çoğaltmaya izin verilir. Bu şartlara uymayan hiçbir kullanım, dağıtım veya çoğaltmaya izin verilmez.
Bilim Blogu: Zor Olanı Sormak! 